Aplicació de toxina botulínica tipus a via transperineal en la hipertonia esfínter uretral extern en la retenció urinària crònica secundària a una lesió medul·lar
- Autores: Georgia Romero Cullerés
- Directores de la Tesis: Miguel Angel González Viejo (dir. tes.), J. Conejero Sugrañes (dir. tes.), Joan Nardi Vilardaga (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 2010
- Idioma: catalán
- Tribunal Calificador de la Tesis: Manuel Armengol Carrasco (presid.), M. Avellanet Viladomat (secret.), Alfredo Rodríguez Rodríguez (voc.)
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INTRODUCCIÓN La incidencia de la lesión medular (LM) en España es de unos 2.2 casos por 100.000 habitantes y año. La insuficiencia renal fue la primera causa de muerte en el lesionado medular durante muchos años (1), actualmente es la segunda o cuarta, según la serie publicada (2,3) y las complicaciones urológicas siguen causando una importante morbilidad y son el motivo más frecuente de reingreso hospitalario (4). Los tipos de disfunciones miccionales neurógenas son variadas siendo la disinergia vesicoesfinteriana (DVE) la principal causa en pacientes con afectación de la motoneurona superior. La disinergia vesicoesfinteriana (DVE) es una contracción involuntaria del esfínter externo durante la contracción del detrusor (5). Ésta es la causa de la retención urinaria crónica en estos pacientes con infecciones urinarias crónicas, disreflexia autonómica, aumento de la presión intravesical, reflujo vésico-ureteral y daño renal que puede finalizar con fallo renal, siendo la tercera causa de morbilidad y mortalidad en pacientes con lesión medular (LM) (6). Los tratamientos orales (alfabloqueantes, relajantes musculares) en el tratamiento de la DVE son poco eficaces. Los cateterismos intermitentes (CI) son una técnica efectiva, pero a menudo, no se pueden llevar a cabo por diferentes motivos, ya sea por limitaciones físicas (tetrapléjicos con dificultad para la realización de los CI), o bien por cuestiones psicológicas, sociales o religiosas o por mala tolerancia (hematuria, estenosis uretral) (7). En estos pacientes, el tratamiento quirúrgico con cirugía endoscópica desobstructiva (CED), que consiste en la sección del esfínter externo utilizando distintas energías (eléctrica, láser), es el único tratamiento alternativo hasta la actualidad, pero este procedimiento está lejos de ser un tratamiento satisfactorio y aceptado por los pacientes, ya que conlleva un estado de incontinencia urinaria permanente definitvo y no reversible al seccionarse el esfínter externo. Por otro lado, un número significativo de pacientes sometidos a esta técnica quirúrgica continúan presentando altas presiones intravesicales, infecciones urinarias recurrentes o crisis de disreflexia autonómica, por lo que precisan volver a ser reintervenidos con las complicaciones que esto conlleva (8). Actualmente se están abriendo nuevos horizontes en el tratamiento de la disfunción miccional neurógena mediante la utilización de la toxina botulínica. La toxina botulínica actúa inhibiendo la liberación de acetilcolina en la unión presináptica colinérgica, interfiriendo con la proteína SNAP-25. Esta inhibición provoca una disminución de la contractibilidad muscular en el lugar de la inyección, una denervación química, que es reversible en un período de 3 a 6 meses habitualmente, existiendo casos con duración de los efectos hasta 1 año (9). En la actualidad, el uso de la toxina botulínica para tratar a pacientes con LM que presentan detrusor y esfínter hiperrefléxico (DVE) ha demostrado ser un tratamiento eficaz y seguro (10-17). El objetivo de nuestro estudio fue analizar la eficacia y seguridad de la toxina botulínica en la hipertonía del esfínter uretral externo aplicado vía transperineal en pacientes con LM. PACIENTES Y MÉTODOS Ensayo clínico fase IV unicéntrico, prospectivo, longitudinal y abierto con un principio activo contenido en una especialidad farmacéutica con nuevas condiciones de uso y en una nueva indicación. El presente estudio ha sido aprobado por el CEIC del Hospital Universitario Vall d'Hebron. Se recogieron pacientes con lesión medular adquirida y estabilizada neuro-urológicamente (>6 meses de evolución de la LM) que realizaban controles periódicos en el servicio de Neuro-Urología y Unidad de Lesionados Medulares del Hospital Vall d'Hebron de Barcelona. Estos pacientes cumplieron los siguientes criterios de inclusión y ninguno de los criterios de exclusión: Criterios de inclusión: Pacientes varones de entre 18 y 65 años; Pacientes del sexo masculino con lesión de motoneurona superior secundaria a lesión medular adquirida, neurológicamente estabilizada (> 6 meses de la LM); Pacientes con Volumen urinario residual >100 ml; Pacientes que no responden a tratamientos médicos orales (alfabloquantes o relajantes musculares); Presencia de hiperreflexia esfinteriana determinada mediante estudio urodinámico; Pacientes que habitualmente utilizan colector permanente como método de evacuación urinaria; Aceptar participar en el estudio y firmar el consentimiento informado. Criterios de exclusión: Alteraciones de la coagulación o tratamiento con dicumarínicos; Infección local en periné o orquitis activa; Infección urinaria activa; Cirugía endoscópica desobstructiva (CED) previa; Miastenia gravis; S. de Eaton-Lambert; Hipersensibilidad a la toxina botulínica; Tratamiento con aminoglucósidos; Falta de colaboración por parte del paciente; Patología psiquiátrica concomitante que dificulte la colaboración y el seguimiento del paciente. Las variables sociodemográficas recogidas fueron: edad, nivel de estudios, situación laboral y estado civil. Las variables clínicas registradas fueron: años de la LM; Nivel de lesión medular; Clasificación de la LM según la American Spinal Injury Association (ASIA) (19); Causa de la LM; Método habitual de colección urinaria: colector permanente (CP), cateterismo intermitente (CI), sonda vesical permanente (SVP), CP + >1 CI/día; CP+ 1 CI/día; CP + < 1CI/día; Cistouretrografía miccional seriada (CUMS); Urodinàmica. Los pacientes se controlaron en la visita inicial (V0), a los 15 días postinfiltración (V1) y cada 3 meses durante el seguimiento del estudio (Vn), reinfiltrando periódicamente, en el caso que fuera necesario, nunca antes de los 3 meses. Las variables principales analizadas fueron: Volumen residual (VR) que se determinaba mediante un sondaje postmiccional después de estimulación suprapúbica; se definió una variable derivada del VR: porcentaje de disminución del volumen residual (%VR), definiendo así una respuesta excelente si el %VR disminuía igual o más de un 25% con la administración de toxina, buena respuesta si disminuía menos de un 25% y no respuesta sino disminuía el %VR; Presión uretral máxima de cierre (PUMc) que se determinó realizando una valoración del perfil uretral en la urodinàmica, volumen de micción (M) obtenido con la flujometría mediante estimulación suprapúbica, y porcentaje de micción (Mp) respecto al volumen total (micción*100/volumen residual + micción). Se registraron los efectos adversos secundarios a la administración de toxina como aparición de fiebre, infección urinaria o orquitis. Se autoadministró la versión española del cuestionario International Index of Erectil Function (IIEF-5 items) para valorar la incidencia de disfunción eréctil después de la administración de toxina. Este cuestionario consta de 5 ítems con puntuación que va del 0 al 5. La puntuación total va de 0 a 25 puntos : 0-7 Disfunción severa, 8-11 Disfunción moderada, 12-16 Media a moderada disfunción, 17-21 Disfunción media y 22-15 sin disfunción. La técnica de aplicación de la toxina fue de 100 U Botox® diluidas en 1 ml de solución salina 0,9% con previa infiltración local transperineal de 2ml Mepivacaina diluido con 2 ml solución salina 0,9% en las localizaciones horarias a las 3 y las 9h para disminuir la espasticidad del paciente generada por la propia infiltración, sobretodo en lesiones medulares por encima de D6 y pacientes con LM incompletas con sensibilidad sacra conservada. Se realizaron 2 infiltraciones transperineales a 1,5-2 cm anteriores del orificio anal, cada una con 50U Botox® a las localizaciones horarias de las 3 y las 9h. Las infiltraciones se realizaron con electrodos de aguja para localizar acústicamente la actividad muscular del esfínter uretral externo, como potenciales de contracción espontánea de unidades motoras independientes, de características similares a las obtenidas durante la contracción muscular voluntaria. Al mismo tiempo, se realizaba una localización visual del esfínter uretral externo mediante ecografía con transductor rectal (5-7,5 MHz). Mediante la ecografía obteníamos información de la localización de la aguja y estructuras anatómicas. El análisis estadístico se llevó a a cabo mediante el paquete estadístico informático SPSS v.16.0 (SPSS Inc., EE.UU.). A efectos descriptivos, los resultados se expresaron como media y desviación estándar, para variables continuas; y como frecuencias, para variables discontinuas. A efectos de estadística analítica, se empleó el test t de Student para muestras apareadas (test U de Mann-Whitney, cuando procedió). El test Chi-cuadrado (test exacto de Fisher, cuando procedió) se empleó para comparar proporciones. Para comparaciones sencillas, el efecto del tratamiento se consideró significativo para valores de P de 0.05 o inferiores. Resultados El total de pacientes incluidos en el ensayo fue de 19 varones con edades medias 40 (22-56) años y el tiempo medio de evolución de la LM fue de 6 (1-24) años. El nivel de estudios en el 79% de los pacientes fue graduado escolar y formación profesional. El 26% era activo laboralmente y el 58% estaban solteros. En el 53% de los casos la LM fue secundaria a accidente de tráfico. El nivel de lesión medular fue una paraplejia en el 68% de los casos, con ASIA A en el 63%. El 47% de los pacientes utilizaban CP exclusivamente o se realizaban menos de un CI/día. El 42% presentaban una CUMS normal, en cambio el 68% presentaban una disinergia vésico-esfinteriana en la urodinàmica. El tiempo medio de seguimiento fue de 546 días (20 meses). Se realizaron un promedio de 9 visitas por paciente y se realizó, de media, una infiltración cada 177 días (90-366). Las infiltraciones oscilaron entre 1 y 7 por paciente, con una media de 2,7 por paciente. El resultado para las variables principales fue: el 74% de los pacientes presentaron una disminución de 59,3 ml en el volumen residual (VR_n0) durante el tiempo de seguimiento del estudio de manera estadísticamente significativa, la micción (M_n0) había aumentado una media de 52ml en el 61% de los pacientes que se les había administrado la toxina durante el tiempo de seguimiento medio del estudio, también de manera significativa, el porcentaje de micción (Mp_n0D) conseguido por el paciente respecto del volumen total durante el tiempo de seguimiento del estudio había aumentado el 17,2% de manera significativa. Los cambios registrados para la variable presión uretral máxima de cierre (PUMc_n0) no fueron significativos (Tabla 1). La variable porcentaje de la disminución del VR que presentaban los pacientes (%VR) durante el tiempo de seguimiento (%VR_n0: VR_n-VR_0/VR_0) fue una reducción media del 21,8%. Esta variable nos permitió clasificar a los pacientes en tres categorías en función de la respuesta objetivada: el 57,9% de los pacientes obtuvo una respuesta excelente (Disinución > o = 25% VR), 15,8% obtuvo una buena respuesta (Disminución < 25%) y el 26,3% no respondieron (Tabla 2) Sólo el 21% de los pacientes presentó infecciones del tracto urinario durante el tiempo de seguimiento. Los resultados obtenidos para valorar la disfunción eréctil mediante el cuestionario International Index of Erectil Function (IIEF-5 items) han sido una puntuación inicial media de 11,4 (disfunción moderada) y durante le tiempo de seguimiento 11,8 puntos (disfunción moderada). Por tanto, la infiltración con toxina no ha provocado una disfunción erectil más severa que la que presentaban ya inicialmente, secundaria a la lesión medular. DISCUSIÓN En los pacientes con afectación de motoneurona superior y disfunción de vaciado, si conseguimos mejorar el vaciado vesical, reducimos las infecciones urinarias de repetición, el residuo postmiccional y las presiones de vaciado intravesicales. Así vamos a preservar el tracto urinario superior, reduciendo la hidonefrosis o el reflujo vésico-ureteral. Los tratamientos actuales para mejorar el vaciado vesical de causa esfnteriana, como son los tratamientos farmacológicos, la realización de cateterismos intermitentes (CI), la cirugía, las prótesis endouretrales, entre otros, tienen sus limitaciones. Actualmente se tiende a realizar CI siempre que sea posible y dejar como última opción la quirúrgica. Los CI son una técnica efectiva, pero a menudo, no se pueden realizar por diferentes motivos: tetraplejia, dificultad en el sondaje por aumento de la espasticitat, hematúria, motivos culturales, religiosos, poca motivación por parte del paciente, falta de recursos sociales (baños públicos adaptados, localizaciones...). Además, en un estudio realizado por nosotros mismos (J. Sanchez et al) y pendiente de publicar, se concluye que tienen mejor calidad de vida relacionada con la incontinencia los hombres que utilizan colector permanente respecto a los hombres que utilizan cateterismos intermitentes o sonda vesical permanente. Esto hace que nos replanteemos las opciones terapéuticas de que disponemos actualmente para tratar las disfunciones de vaciado de causa esfinteriana secundaria a lesiones de motoneurona superior, así la toxina botulínica es una nueva opción terapéutica que puede abrirnos nuevos horizontes. Los estudios actuales divergen en los resultados obtenidos. La causa quizá sea porque analizan distintos parámetros y falta homogeneidad en las muestras estudiadas, así como en la técnica, dosificación y tipo de toxina aplicada. Los parámetros analizados en la mayoría de estudios son el VR , PUMc y la presión del detrusor máxima (PDM). Dos estudios realizados a doble ciego y con un número pequeño de pacientes, 13 y 5 respectivamente no coinciden con los resultados obtenidos a nivel de presiones del detrusor (19,20). De Sèze (20) no encuentra diferencias significativas en la disminución del VR, ni en la disminución de la PUMc. Justifican la evaluación de estos parámetros y no otros porque en estudios previos se analizaban también estas variables (PUMc y PDM) (21,22). Scurch et al (23) no documentan cambios en el VR o en la PDM. Gallien et al (24) encuentarn diferencias significativas en la PDM y en la capacidad del detrusor, no a nivel del VR ni de la PUMc. En nuestro estudio, en cambio, sí que hemos encontrado diferencias significativas en el VR, parámetro que traduce clínicamente la eficacia del tratamiento, aunque tampoco hemos encontardo diferencias significativas en el descenso de la PUMc, igual que Petit et al (25). Schurch (22) postula las hipótesis que esta falta de respuesta en la variable PUMc pude ser debida a que el perfil uretral mide presiones estáticas, mientras que al disinergia vésico-esfinteriana es un fenómeno dinámico o bien porque los diferentes componentes de la musculatura estriada del esfínter externo son influenciables para las diferentes rutas de aplicación. Nosotros hemos evaluado una nueva variable ( Porcentaje de micción: Mp), que creemos que ayuda a objetivar mejor los efectos clínicos de la toxina para conseguir un mejor vaciado vesical, ya que tiene en cuenta el volumen total. (Mp: volumen miccional * 100/volumen residual + volumen miccional). Así objetivamos en nuestro estudio un augmento del porcentaje de micción del 17,2% de manera significativa durante el tiempo de seguimiento. Cuando comparamos la variable respuesta (%VR) comparando con Kuo (26) se obtiene una excelente respuesta en el 57,9% y 36%, una buena respuesta en el 15,8% y 54% y no respuesta el 26,3% y 10% respectivamente Respecto a los efectos adversos recogidos en la literatura después de la infiltración con toxina a esfínter uretral, van desde un cuadro de debilidad generalizada a las extremidades superiores en 3 de 5 pacientes infiltrados por Dykstra y Sidi (19) y Kuo (26) en su serie de 20 pacientes describe un caso de fiebre alta durante 2 semanas después de la infiltración. En nuestra serie no hemos tenido ningún efecto adverso de este tipo. Las recomendaciones que existen a nivel de consenso europeo, des de 2008, sobre la utilización de la toxina en el tratamiento de desórdenes del tracto urinario inferior y disfunciones del suelo pélvico afirman que su utilización con las dosis y técnicas recomendadas actualmente se considera totalmente segura (27). El 21% de los pacientes del estudio presentaron infecciones tracto urinario (ITU) durante el tiempo de seguimiento. Hemos de tener en cuenta que la ITU en pacientes con LM es mucho más frecuente que en el resto de la población. Según la revisión de 10 años de seguimiento con 126 pacientes con LM realizada por Medina Cantillo J (28) , el 41,3% presentaban ITU y disminuía a un 37% en los pacientes que se les había realizado una CED. Por tanto, podemos afirmar que la incidencia de ITU's es menor en los pacientes de nuestra serie, infiltrados con toxina. Otro aspecto a tener en cuenta, es que los pacientes con LM, secundaria principalmente a accidentes de tráfico como causa más frecuente de lesión medular, son pacientes jóvenes (en nuestra muestra la media de edad fue 40 (22-56) años) y desean conservar su actividad sexual. La implantación de la esfinterotomía en la posición horaria de las 12h parece haber reducido la incidencia de impotencia, todo y que no hay estudios randomizados que comparen esta técnica quirúrgica con al esfinterotomía en posición horaria a las 3 y 9h. Estudios recientes (29) hablan de un 3% y 7% de impotencia después de una esfinterotomía en posición horaria a las 12h. Nosotros no hemos encontrado cambios en la disfunción eréctil que presentan los pacientes después de las infiltraciones con toxina botulínica respecto a la disfunción moderada que ya presentaban previamente debido a su LM, mediante el cuestionario para valorar la disfunción eréctil: Internacional Index of Eréctil Function (IIEF-5) que con una puntuación igual o menor a 21 puntos indica la presencia de una disfunción eréctil con una sensibilidad del 0,98 y especificidad del 0,88 (30). Con estos datos podemos decir que la toxina botulínica parece ser una técnica segura y eficaz para el tratamiento de la hipertonía esfinteriana secundaria a LM, aunque es necesario definir mejor cuáles han de ser las variables de medida objetivas, ya que parece que todavía no hay consenso en definir los mejores parámetros para definir el efecto respuesta.
