Resumen de Potenciació de la citotoxicitat cel·lular induïda pel Rituximab en cèl·lules B de LLC
L'evolució clínica de la leucèmia limfocitària crònica (LLC) és amb freqüència indolent, però és una malaltia que roman incurable. Els pacients simptomàtics tenen una supervivència entre 1-7 anys, fins i tot utilitzant les millors opcions terapèutiques. Encara que han estat avaluades tot una sèrie de combinacions terapèutiques en pacients amb recaiguda o refractaris als tractaments, cap alternativa ha demostrat ser superior. Per tant, és evident la necessitat de trobar alternatives terapèutiques per aquests pacients. Diferents estudis en fase II han mostrat que l'associació del rituximab a la quimioteràpia ha millorat el percentatge de resposta i el període lliure de malaltia. No obstant, tots els pacients a la llarga experimenten una progressió de la malaltia. Un dels principals mecanismes d'acció del rituximab és la citotoxicitat cel·lular depenent d'anticossos. Les principals cèl·lules efectores implicades en aquest mecanisme d'acció són les cèl·lules portadores de receptors Fcγ, i dintre d'aquest grup les que juguen un paper primordial són les cèl·lules NK. La hipòtesi general va ser l'anàlisi de molècules potenciadores de la capacitat citotòxica de les cèl·lules NK i de l'ADCC, per poder ser utilitzades associades al rituximab com a adjuvants en el tractament de les leucèmies limfàtiques cròniques. Entre aquestes molècules es va estudiar el CpG ODN A per mimetitzar l'activitat estimuladora del DNA bacterià, a través del TLR9 i provocar una forta activació i síntesi d'IFNγ per cèl·lules NK. L'altre molècula va ser l'IL-15 per estar estretament relacionada en la supervivència, proliferació i activació de les cèl·lules NK. Es va observar que la IL-15 i el CpG ODN A eren 2 molècules estimuladores que potenciaven significativament la capacitat citotòxica de PBMCs, en presència o absència de rituximab, quan s'enfrontaven tant a una línia cel·lular de limfoma B humà com a cèl·lules leucèmiques de LLC-B. La principal població efectora responsable d'aquesta potenciació citotòxica van ser les cèl·lules NK. No obstant el mecanisme d'acció responsable va ser diferent. Mentre que la IL-15 incrementava la capacitat citotòxica de la cèl·lula NK tant directament com indirectament, el CpG ODN A ho feia només indirectament requerint de senyals addicionals presents a les PBMCs. Quan les PBMCs es van enfrontar a cèl·lules de limfoma B de la línia cel·lular Raji va resultar que els dos estímuls es comportaven igual. Però quan van ser cèl·lules leucèmiques de LLC-B, la IL-15 es va comportar com un estímul significativament més potent que el CpG ODN A incrementant la citotoxicitat natural i l'ADCC. La IL-15 en aquest sentit va actuar incrementant l'expressió de receptors relacionats amb cèl·lules NK en desgranulació (CD16, CD69 i NKG2D) i del receptor LFA-1 implicat en la senyalització de la citotoxicitat (adhesió cel·lular). Així com produint un augment significatiu d'IFN-γ. En presència de TGF-β, citocina immunosupressora que disminueix de manera significativa la citotoxicitat natural i l'ADCC de PBMCs enfrontades a cèl·lules leucèmiques de LLC, la IL-15 va poder contrarestar aquest efecte supressor. De la mateixa manera en presència d'IL-15, la disminució que provoca el TGF-β en la producció d'IFN-γ, va ser menor i més variable no sent significativa.
