Optimización del tratamiento de la anemia inducida por quimioterapia con Eritropoyetina Recombinante humana en el paciente con cáncer: Desarrollo de modelos predictivos de anemia y de respuesta a la Eritropoyetina.
- Autores: José Muñoz Langa
- Directores de la Tesis: Vicente Alberola Candel (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de València ( España ) en 2007
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Manuel Gonzalez Barón (presid.), Felix Carbonell Ramón (secret.), Antonio Lorenzo Peñuelas (voc.), Pedro Gascón Vilaplana (voc.), Francisco Morales Olivas (voc.)
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RESUMEN Desarrollar y validar un modelo predictivo de anemia moderada-severa (AMS) (Hb < 10g/dL) en pacientes con tumores sólidos antes del inicio de la QT. Comparar la efectividad y el coste de dos pautas de Epoetin alfa: 10.000 UI sc tiw versus 40.000 UI sc qw en el tratamiento de la anemia inducida QT. Desarrollar un modelo predictivo de respuesta a la Eritropoyetina. MATERIAL Y MÉTODO Estudio de intervención cuasi experimental de cohortes prospectivo, abierto, multicéntrico, estratificado y controlado en pacientes con cáncer no hematológico que iban a iniciar tratamiento con QT y que presentaban una Hb basal > 10 g/dl. Los pacientes podían recibir epoetin alfa (10.000 UI sc tiw o 40.000 UI sc qw) para intentar mantener niveles de Hb en torno los 12 g/dL. Se recogieron al inicio y antes de cada ciclo características clínicas del paciente, del tumor, del tratamiento y parámetros de laboratorio. Analizamos todos los parámetros potencialmente relacionados con el desarrollo de anemia moderada-severa y los relacionados con la respuesta hematológica a la eritropoyetina mediante análisis multivariante con técnicas de regresión logística para desarrollar los modelos predictivos de anemia y respuesta. Para valorar el efecto del peso corporal en la eficacia de la dosis de epoetin alfa administrada, creamos la variable Razón de Infra-Sobredosificación (Razón ISD), definida como [Dosis semanal de epoetin administrada/Dosis teórica semanal ajustada al peso (450 UI/Kg.)] x 100. Fueron incluidos 599 pacientes, de los cuales 409 (69,4%) recibieron Epoetin alfa: 205 con una pauta de 10.000 UI sc tiw y 204 pacientes con 40.000 UI sc qwW. A pesar de no ser un estudio aleatorizado, no se observaron diferencias significativas en las características basales de los pacientes entre los dos grupos de tratamiento, excepto en el hierro plasmático y el Índice de Saturación de Transferina (IST). RESULTADOS Desarrollo y Validación de un Modelo de Riesgo de Anemia: Sólo seis variables se mostraron como factores de riesgo independientes de AMS: edad avanzada, estatura alta, la no cirugía previa del tumor primario, el número de transfusiones de hematíes previos, la QT basada en platinos y una Hb basal baja. A cada factor predictivo se le asignó un valor de riesgo en función del peso de su coeficiente ? en el modelo, para construir un índice de riesgo de 0-11 puntos. Un índice de riesgo de 6 se identificó como el punto óptimo de corte que maximizaba la sensibilidad (69,4%) y la especificidad (92,8%) del modelo. El valor predictivo positivo (VPP) fue del 76,4% y el valor predictivo negativo (VPN) del 90,1. El AUC de la curva ROC fue 0,796 (IC 95%: 0,752-0,841). Para validar el modelo, las variables predictivas del modelo fueron aplicadas sobre una muestra aleatoria independiente (muestra de validación; n=104). El punto óptimo de corte del índice de riesgo (5), la sensibilidad (65,2%), la especificidad (92,1%), el VPP (71,4%) y el VPN (89,8%) fueron comparables a los valores de la población de la muestra de inferencia. Observamos una buena correlación directa entre la puntuación de riesgo, la probabilidad de anemia y el porcentaje de pacientes que desarrollaron AMS durante el estudio, dando soporte a su uso clínico. Comparación de la Eficacia de dos Pautas de Epoetin alfa: 10.000 UI tiw versus 40.000 UI qw. La Hb media al inicio del tratamiento con epoetin alfa fue similar en ambos grupos, 11,3 g/dL para la pauta 10.000 UI tiw versus 11,1 g/dL para la pauta 40.000 UI qw (p=0.139). Durante las 3 primeras semanas de tratamiento los niveles de hemoglobina se incrementaron en ambos grupos pero posteriormente iniciaron un descenso en el grupo 10.000 tiw hasta alcanzar niveles iniciales, mientras que el grupo con 40.000 qw mantuvo los niveles de Hb. El incremento máximo de Hb fue mayor en el grupo de 40.000 qw (1.6 g/dL; IC 95%: 1.4-1.7 g/dL) que en el grupo de 10.000 UI tiw (1.1 g/dL; IC 95%: 1.0-1.3 g/dL) (p=0.007); así como la Hb media durante el tratamiento, 11.4 g/dL (IC 95%: 11.2-11.6 g/dL) para el grupo tiw frente a 11.7 g/dL (IC 95%: 11.5-11.9 g/dL) para el grupo qw (p=0.08). La proporción de pacientes que consiguieron una respuesta hematológica fue similar en ambos grupos, 67,3% para la pauta tiw versus 71,5% para la pauta qw (p=0,361). La tasa global de transfusión fue baja (12,2% de los pacientes), siendo ligeramente superior en el grupo de 10.000 UI tiw (13.7%) respecto al grupo de 40.000 UI qw (10,7%), con un riesgo relativo de transfusión de 1, 37 (IC 95%: 0.77-2.40). El número de semanas de tratamiento con epoetin alfa fue significativamente mayor en el grupo de 10.000 tiw (7.2 sem; IC 95%: 6.6-7.7) que en el grupo de 40.000 qw (6.2 sem; IC 95%: 5.9-6.7) (p=0.016). El 36.1% de los pacientes tratados con 10.000 tiw precisó incrementar la dosis de epoetin alfa, frente al 12.3% de pacientes en el grupo de 40.000 UI qw (p<0.0001). Esto hizo que la dosis media total de epoetin alfa por paciente fuese un 4% mayor en el grupo tiw (275 x 103 UI; IC 95%: 247-302 x 103 UI) que en el grupo qw (265 x 103; IC 95%: 245-285 x 103 UI). Desarrollo de un Modelo Predictivo de Respuesta a la Eritropoyetina. Sólo 4 variables se mostraron como factores predictivos independientes de respuesta a la eritropoyetina: el sexo femenino (OR: 1.83; IC 95%: 1.10-3.35); una Razón de Infra-sobre dosificación ? 95% (OR: 3.61; IC 95%: 1.34-9.79); un nivel de Hb alto al inicio del tratamiento con Epoetin alfa (OR: 2.93; IC 95%: 2.15-3.99) y un incremento de Hb a las 3 semanas de tratamiento (OR: 2.92; IC 95%: 2.21-3.86). A cada factor predictivo de respuesta se le asignó un valor predictivo en función del peso de su coeficiente ? en el modelo, para construir un índice predictivo de respuesta de 0-9 puntos. Una puntuación de 5 en el índice de riesgo fue identificado como el punto óptimo de corte que maximiza la sensibilidad (83,5%) y la especificidad (77,5%) del modelo. El valor predictivo positivo (VPP) fue del 89,2% y el valor predictivo negativo (VPN) del 67,5%. El AUC de la curva ROC fue 0,879 (IC 95%: 0,845-0,912). Observamos también una buena correlación directa entre la puntuación en el índice predictivo, la probabilidad de respuesta y el porcentaje de pacientes que responden al tratamiento con eritropoyetina. CONCLUSIONES Desarrollamos un modelo de riesgo de AMS con una exactitud diagnóstica y poder discriminativo satisfactorios que permite identificar los pacientes con alto riesgo antes de iniciar un tratamiento QT, permitiendo planificar el manejo de la anemia, bien intensificando el seguimiento de los síntomas y niveles de Hb o iniciando de forma temprana o precoz el tratamiento con eritropoyetinas, optimizando el manejo de estos pacientes. El modelo fue validado de forma satisfactoria en una muestra aleatoria independiente, lo que puede permitir su aplicación en la población general. Los resultados obtenidos pueden dar soporte a los datos publicados de que epoetin alfa es eficaz en el tratamiento de la anemia asociada al cáncer, tanto si se administra tres veces a la semana (tiw) como una vez a la semana (qw), siendo esta última pauta más cómoda para el paciente. No obstante, en nuestro estudio la pauta de epoetin alfa 40.000 UI qw se mostró ligeramente superior a la pauta de 10.000 UI tiw en mantener los niveles de Hb durante todo el tratamiento y sin un aumento en el gasto de unidades de epoetin alfa, efecto que mantuvo en todo el rango de peso de los pacientes y sin incrementar el coste. Desarrollamos un modelo predictivo de respuesta a la eritropoyetina con una exactitud diagnóstica y poder discriminativo también satisfactorios. Este modelo podría identificar pacientes con baja probabilidad de respuesta a la eritropoyetina, en quienes un aumento de la dosis ajustada al peso o el cese del tratamiento con eritropoyetina, podría optimizar el uso de estas moléculas. __________________________________________________________________________________________________
