Mecanismes fisiopatològics de lesió mitocondrial secundària: antiretrovirals, antibiòtics, antipsicòtics i monòxid de carboni.

• Autores: Gloria Garrabou Tornos
• Directores de la Tesis: Óscar Miró Andreu (dir. tes.), Francesc Cardellach (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2008
• Idioma: catalán
• Tribunal Calificador de la Tesis: Josep Maria Grau Junyent (presid.), Josep Mallolas Masferrer (secret.), Santiago Nogué Xarau (voc.), José Ramón Alonso Viladot (voc.), Antoni Lluis Andreu Periz (voc.)
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Biología celular
    • Fisiología humana
      • Fisiología del músculo
    • Biología molecular
  • Ciencias médicas
    • Medicina interna
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en:  TDX  Dipòsit Digital de la UB 
• Resumen

  • La present tesi doctoral consta de 5 publicacions i un manuscrit en preparació que aprofundeixen en l'estudi dels mecanismes de lesió mitocondrial secundaris al contacte amb determinats agents tòxics pel mitocondri (mitotòxics) com el virus de la immunodeficiència humana (VIH), el tractament antiretroviral (TARV) administrat per tractar aquesta infecció, un antibiòtic anomenat linezolid, diferents tipus d'antipsicòtics i el monòxid de carboni (CO). Tots aquests estudis s'han realitzat sempre ex-vivo emprant mostres humanes.Molts agents mitotòxics poden induir una lesió mitocondrial similar a la característica de les malalties mitocondrials primàries (innates i genètiques) amb les que sovint comparteixen simptomatologia clínica. Si bé les mitocondriopaties primàries no són massa freqüents, gran part de la població està exposada a molts d'aquests agents mitotòxics, molts dels quals són fàrmacs habitualment emprats en la pràctica clínica.Els tres primers treballs tracten sobre la toxicitat mitocondrial del VIH i el TARV i pretenen establir mètodes menys invasius per determinar l'abast de la lesió mitocondrial i la reversibilitat de la mateixa. A través de l'estudi de la funció mitocondrial en teixit muscular, el primer dels treballs valida l'ús de cèl·lules mononuclears de sang perifèrica com a model d'estudi de la funció mitocondrial en pacients VIH-positius que sota TARV desenvolupen una crisis d'hiperlactatèmia. Per això la resta de treballs s'han realitzat en cèl·lules mononuclears. Aquest estudi també valida l'aplicació d'un test d'esforç aeròbic de l'avantbraç, inicialment dissenyat per detectar disfunció mitocondrial primària (genètica), en el seguiment i diagnòstic de la disfunció mitocondrial secundària (tòxica) d'aquest tipus de pacients. Mitjançant tots aquests tests es determina que la funció mitocondrial en aquests individus es recupera un cop superat l'episodi d'hiperlactatèmia.El segon dels treballs determina la reversibilitat de la lesió mitocondrial induïda per un TARV de contrastada potència mitotòxica com són els dideoxinucleòsids quan són substituïts per un tractament teòricament menys lesiu pel mitocondri consistent en saquinavir potenciat amb ritonavir, tenofovir i enfuvirtide. Transcorreguts 6 mesos el canvi de TARV només aconsegueix una recuperació mitocondrial parcial amb una millora de la funció però no de la genètica (contingut en ADN mitocondrial o ADNmt) d'aquest orgànul.El tercer dels treballs avalua com la reducció de la dosi d'un dels components del TARV pot reduir la toxicitat mitocondrial d'aquesta teràpia. Concretament es valora la reducció de dosi de didanosina de 400 a 250 mg/d quan s'administra conjuntament amb tenofovir i nevirapina. Un any de tractament a elevades dosis d'aquest fàrmac disminueix el contingut en ADNmt i la funció mitocondrial en aquests pacients i l'administració consecutiva durant un altre any de la dosi reduïda de l'antiretroviral només permet una recuperació mitocondrial parcial que possibilita que es restableixi el contingut en ADNmt però no la funció d'aquest orgànul.El quart dels treballs avalua la toxicitat mitocondrial de l'antibiòtic linezolid en pacients que desenvolupen hiperlactatèmia associada al tractament prolongat amb aquest fàrmac. Estableix que el linezolid inhibeix la síntesi de proteïnes mitocondrials amb la conseqüent disminució de l'activitat enzimàtica de la cadena respiratòria d'aquest orgànul, malgrat l'augment en la taxa de transcripció mitocondrial (probablement en un intent infructuós d'augmentar la síntesi proteica bloquejada pel linezolid), i que aquesta podria ser la etiologia de la hiperlactatèmia associada a l'administració d'aquest antibiòtic. Totes aquestes alteracions són reversibles en retirar el fàrmac.El cinquè dels treballs estudia la toxicitat mitocondrial dels antipsicòtics, caracteritzada per la inhibició de la funció de la cadena respiratòria mitocondrial a nivell del complex I, i en el cas de l'haloperidol, a més a més, per l'augment de l'estrès oxidatiu. La capacitat mitotòxica dels antipsicòtics és proporcional al grau de manifestacions adverses de tipus extrapiramidal associades per a cadascun dels fàrmacs considerats (haloperidol > risperidona > clozapina), i podria ser doncs part de la base fisiopatològica responsable de l'aparició dels efectes secundaris. El sisè dels treballs (l'únic que no està publicat) empra l'estudi de la funció mitocondrial per avaluar les diferents opcions terapèutiques disponibles per tractar la intoxicació aguda per CO. El CO inhibeix la funció del complex IV de la cadena respiratòria independentment de la gravetat de la intoxicació, sense que augmenti el nivell d'estrès oxidatiu. En els intoxicats la funció mitocondrial es recupera al llarg del temps, de manera independent al tractament d'oxigen aplicat. Per tant, la recuperació de la funció mitocondrial només requereix una sessió d'oxigen hiperbàric per als intoxicats greus i l'oxigen normobàric per als lleus. Caldrà cerciorar aquests resultats un cop finalitzada la inclusió de pacients.