Propuesta de un modelo experimental para la monitorización de la respuesta inmunitaria en pacientes sometidos a trasplante hepático

• Autores: Joan Cos Trullàs
• Directores de la Tesis: Josep Quer Sivila (dir. tes.), Itxarone Bilbao Aguirre (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 2009
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: J. Ignasi Esteban (presid.), Adela Miralles Marín (secret.), Enric Murio Pujol (voc.)
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Biología celular
      • Cultivo celular
    • Inmunología
      • Trasplante de órganos
    • Virología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en:  DDD  TESEO 
• Resumen

  • Actualmente, el trasplante hepático (TxH) es el tratamiento de numerosas enfermedades que abocan a una insuficiencia hepática aguda fulminante o, más frecuentemente, a una fase final de de una hepatopatía crónica irreversible. Los efectos secundarios asociados al empleo indiscriminado de drogas inmnunosupresoras y el hecho de que un 20% de los pacientes sometidos a TxH desarrollen tolerancia al injerto tras una retirada total de la inmunosupresión (tolerancia operacional) promueve una investigación orientada a la búsqueda de técnicas de laboratorio con carácter predictivo de evolución clínica.El objetivo de este estudio fue doble. Por una parte identificar, mediante un modelo de respuesta celular antígeno específico, aquellos pacientes candidatos a una retirada parcial o total de la inmunosupresión. Por otra parte estudiar el efecto del Tacrolimus (FK) sobre la capacidad madurativa de células dendríticas (DCs), como células presentadoras de antígeno. El estudio se realizó sobre un total de 10 pacientes (6 pacientes VHC+ y 4 pacientes VHC-) y en tres fases bien diferenciadas: a) fase previa al TxH (PreTx), b) durante el segundo mes del TxH (2M) y, c) durante el sexto mes del TxH (6M). Los resultados obtenidos en el modelo celular de respuesta linfoproliferativa sugieren que la pauta inmunosupresora administrada in vivo afecta a la respuesta celular in vitro. Este dato permitió obtener una variable (Índice de Estimulación; I.E.) con valor predictivo de evolución clínica. Además, la pauta inmunosupresora reduce los niveles de citocinas Th1, siendo los niveles de Th2 (IL-10) una variable con un posible valor predictivo de evolución clínica.En el grupo de pacientes VHC, los niveles de Th1 descendieron durante el tratamiento inmunosupresor en comparación con los niveles de Th1 obtenidos en el PreTx. El patrón de Th2 (IL-10) fue diferencial según los individuos presentaban o no recidiva viral; en el 100% de los pacientes con recidiva viral los niveles de IL-10 aumentaron durante el segundo y sexto mes en comparación con los niveles de IL-10 obtenidos durante el PreTx. Por el contrario, en el grupo de pacientes sin recidiva viral los niveles de IL-10 disminuyeron en un 66,6% de los casos. Estos resultados sugieren que una disminución de citocinas Th1 juntamente con un aumento de los niveles de IL-10 podría ser un mecanismo favorecedor de la progresión viral al quedar disminuida la presión ejercida por parte del sistema inmune del huésped frente al virus. Esta hipótesis se refuerza con los resultados obtenidos tras analizar el inmunofenotipo de las DCs; en el grupo de pacientes con recidiva viral se observa una disminuida expresión de las moléculas involucradas en la presentación antigénica (moléculas de adhesión y coestimulación).Los resultados obtenidos tras la estimulación de DCs con proteína no estructural (NS3) del VHC indicaron que ésta incrementó la expresión de moléculas de coestimulación y de adhesión (CD80, CD83, CD86 y CD54). Sin embargo, cuando las DCs se incubaban, previamente, con FK, éste reducía (p<0,05) la expresión de marcadores de maduración celular (CD1a, CD80, CD83) y los niveles de IL-12p70; un proceso que tiene lugar a través de la inhibición de la translocación del factor nuclear NF-Kβ.Podemos concluir, por lo tanto, que el modelo celular ha permitido, mediante el empleo de técnicas no invasivas, identificar unos parámetros (I.E., probabilidad de rechazo, niveles de citocinas proinflamatoria y tolergénicas e inmunofenotipo de DCs) identificativos de un perfil de respuesta inmunológica del paciente trasplantado. La concordancia entre los resultados experimentales y la evolución clínica de cada uno de los pacientes sugiere que los parámetros indicados podrían ser una herramienta de considerable interés clínico en el momento de identificar aquellos pacientes candidatos a una retirada parcial o total de la pauta inmunosupresora.