Resumen de Análisis de la variabilidad genética de los genes MUC y TFF de protección de la mucosa gástrica en relación al cáncer gástrico y las lesiones precursoras
Fátima Marín Nieto
El cáncer gástrico es el resultado final de un largo proceso multifactorial que se desarrolla en distintas etapas y en el que intervienen un elevado número de factores ambientales y genéticos. Los genes TFFs y MUCs codifican para las principales proteínas de formación y mantenimiento de la mucosa gástrica, mucinas y péptidos trefoil, que ejercen un papel importante en la protección del epitelio contra patógenos y otras agresiones externas, así como intervienen en la regulación de diversos procesos celulares durante la homeostasis gástrica normal. Sin embargo, su implicación en la carcinogénesis gástrica todavía es poco conocida aunque cada vez hay más evidencias de su importancia. Este trabajo profundiza en el conocimiento de los factores de susceptibilidad genética al cáncer gástrico y su objetivo principal es el análisis de la variabilidad polimórfica de los genes MUC y TFF de la mucosa gástrica y de su asociación con el cáncer gástrico y la evolución de las lesiones precursoras. Para analizar la variabilidad de estos genes se realizó una búsqueda y selección de polimorfismos en regiones funcionales de TFF1, TFF2 y TFF3 que nos permitió identificar y validar 13 variantes potencialmente funcionales (7 de ellas nuevas), que se seleccionaron para el análisis de asociación. Además, se utilizó la información de HapMap para realizar un análisis de desequilibrio de ligamiento e identificación de haplotipos en las regiones de los tres genes TFF y de los genes MUC1, MUC2 y MUC6, que nos permitió seleccionar marcadores (tagSNPs) de su variabilidad genética. Los estudios de asociación se realizaron en una población de 453 pacientes con lesiones gástricas precursoras de cáncer, en los que se evaluó la evolución de las lesiones al final de un seguimiento medio de 13 años; también se analizó una población caso-control de cáncer gástrico (365 casos y 1284 controles), anidada en la cohorte europea EPIC. En relación a la evolución de las lesiones gástricas, tres polimorfismos de la región 3’ de MUC2 se asociaron como factores protectores de la progresión, mientras que otros cuatro polimorfismos de la región 5’ se asociaron con la regresión. El análisis de haplotipos confirmó la asociación con la variabilidad genética de MUC2, cuyo efecto solo fue significativo en los pacientes infectados por H.pylori, indicando una interacción genética con la bacteria. Además, polimorfismos de MUC2 también se asociaron con cáncer gástrico, especialmente del tipo intestinal y del no cardia, sugiriendo una implicación de la mucina secretada en la carcinogénesis gástrica. Un SNP de MUC1, rs4072037, también se asoció al cáncer gástrico y, específicamente y en mayor medida, al tipo intestinal, y probablemente el del cardias, replicando las asociaciones encontradas en estudios previos. Tres variantes en la región genómica a 5’ de TFF1 se asociaron con la regresión de las lesiones y un SNP intrónico se asoció con un mayor riesgo de progresión. Además, ocho variantes en este gen y regiones reguladoras adyacentes modificaron el riesgo del cáncer gástrico del tipo intestinal. El análisis de haplotipos confirmó la asociación, evidenciando la gran variabilidad de TFF1 y sus distintos efectos en la carcinogénesis en función de las variantes que se combinen en el haplotipo. Aunque la asociación con los genes TFF2, TFF3 y MUC6 no fue tan evidente, algunos resultados indican que estos genes también podrían desempeñar un papel importante en el desarrollo de cáncer gástrico. Finalmente, polimorfismos en los genes CD14, CDH1, TLR4, TNF y PTNP11 se asociaron con la evolución de las lesiones gástricas, sugiriendo un efecto sobre las fases iniciales de la carcinogénesis gástrica, de la variabilidad en genes relacionados con la vía de señalización y respuesta inmunoinflamatoria a la infección por H.pylori.
