Caracterización molecular y determinación del perfil cognitivo de modelos de parkinsonismo en rata inducidos por 6-OHDA

• Autores: María Victoria Sosti
• Directores de la Tesis: Jaime Kulisevsky (dir. tes.), José Aguilera Avila (dir. tes.), Fabián Arenas (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 2013
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Miquel Vila Bover (presid.), Carlos A. Saura Antolín (secret.), M. J. Martí Domènech (voc.)
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: DDD
• Resumen

  • El presente trabajo expone la caracterización molecular y el perfil cognitivo de modelos de parkinsonismo en rata con degeneración dopaminérgica nigroestriatal mediante la inyección estereotáxica de 6-hidroxidopamina (6-OHDA) en el haz prosencefálico medial (i.e MFB). Para ello se utilizaron dos modelos : (i ) lesión dopaminérgica unilateral y (ii) modelo de lesión dopaminérgica bilateral asimétrica. En el modelo de lesión unilateral se observa una mayor pérdida de inmunorreactividad frente a la tirosina hidroxilasa en la sustancia nigra pars compacta (SNpc) respecto al área tegmental ventral (VTA), indicando una mayor degeneración de la vía dopaminérgica nigroestriatal en relación a la vía dopaminérgica mesolímbica. Así, en el modelo unilateral el patrón de degeneración dopaminérgica del modelo unilateral muestra un cierto grado de paralelismo con lo observado en pacientes parkinsonianos de estadios tempranos de la enfermedad. Como consecuencia de la lesión se produce una alteración diferencial de las zonas de la corteza prefrontal medial de la rata influyendo en su rendimiento cognitivo. Desde el punto de vista molecular se observa una disminución generalizada en la corteza prefrontal (CPF) de la relación ipsi/contralateral de los transcritos de los receptores dopaminérgicos (en particular el subtipo DrD5), debido principalmente a una disminución de los niveles de mRNA de dichos receptores en el hemisferio lesionado. Las posibles alteraciones motoras del modelo de lesión dopaminérgica unilateral no influyen en el desarrollo de las pruebas de comportamiento para evaluar de forma diferencial los dominios ejecutivos y los dominios mnésicos. Así, los resultados obtenidos de las pruebas de comportamiento que valoran ambos dominios indican que la inyección unilateral de 6-OHDA en el MFB influye negativamente en la formación del set, mientras que tanto la memoria de trabajo como la memoria de reconocimiento se encuentran preservadas. Por otra parte, los animales con lesión dopaminérgica unilateral con tratamiento crónico con L-DOPA presentaron un rendimiento diferencial en las tareas ejecutivas observándose una relativa mejoría sobre las funciones dependientes de las regiones de la CPF medial, en tanto que los procesos cognitivos relacionados con la vía mesolímbica no se vieron afectados (i.e. aprendizaje de inversión). Dicha mejoría podría ser explicada por el aumento de los niveles del transcrito (relación ipsi/contralateral) para del receptor de dopamina D5 en la corteza prefrontal en respuesta la tratamiento con L-DOPA. Finalmente, se establecieron nuevos modelos de parkinsonismo en rata que contemplaron la condición de asimetría bilateral y las caracteristícas neuroquímicas (en particular el porcentaje de pérdida dopaminérgica estriatal) típicas de las primeras etapas de la EP. En resumen, por un lado se estableció una serie de pruebas cognitivas que han permitido evaluar de manera diferencial los dominios ejecutivos y mnésicos en un modelo de parkinsonismo en rata con degeneración dopaminérgica nigroestriatal unilateral y con futura apliación a otros modelos de parkinsonismo, como el bilateral asimétrico que por primera vez se establece para el estudio de las alteraciones cognitivas relacionadas con la EP. Dichos modelos bilaterales asimétricos de degeneración dopaminérgica podrían ser potencialmente útiles para el estudio de trastornos neuropsiquiátricos característicos del período pre-motor de la EP.