Estudi de la implicació dels petits proteoglicans rics en leucina i les metal·loproteases en els mecanismes patològics de l'artrosi

• Autores: Jordi Monfort Faure
• Directores de la Tesis: Juan Pedro-Botet Montoya (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 2013
• Idioma: catalán
• Tribunal Calificador de la Tesis: Juan Rubiés Prat (presid.), Josep Blanch Rubió (secret.), Jordi Gratacós Masmitjà (voc.)
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Medicina interna
      • Reumatología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: DDD
• Resumen

  • L’artrosi (OA) és una malaltia crònica caracteritzada per la degeneració idiopàtica de l’articulació. A nivell molecular, el procés artròsic implica una progressiva depleció de col·lagen i proteoglicans (PGs), deguda a l’acció d’enzims de destrucció tissular. Els condròcits tot i augmentar-ne la seva síntesi no poden compensar aquest dany, amb la consegüent pèrdua neta de la matriu extracel·lular (MEC). Els principals enzims implicats en la degradació de la matriu són les metal·loproteases de matriu (MMPs) i les agrecanases, que digereixen especialment el col·lagen tipus II i l’agrecà, però també els petits proteoglicans rics en leucina (SLRPs), un subtipus de PGs no agregats. La intensitat a la que es dóna la síntesi o la degradació, però, varia en funció de les diferents regions del cartílag i de l’estrès mecànic al que està subjecte. Aquesta tesi es centra en l’estudi de les diferències en la proteòlisi del col·lagen, agrecà i diferents SLRPs de la matriu en cartílags humans sans respecte a cartílags artròsics, i en si aquestes diferències varien en funció del grau de degradació del cartílag i/o de la càrrega mecànica a la que estan sotmesos. En un primer treball, es va veure que la viabilitat dels condròcits no es troba afectada pel nivell de pressió suportada per l’articulació, però que la síntesi de les MMP-1 i MMP-3 disminueix com a resposta d’una càrrega mecànica només en el cas del cartílag normal, suggerint que existeix una resposta diferencial a aquest estímul entre els teixits de cartílag humà sà i artròsic. A més, no es van trobar diferències significatives entre els nivells d’expressió d’agrecà i col·lagen II segons la pressió que suporta el cartílag (ja sigui sà o OA), però en canvi, la ràtio agrecà/col·lagen II era molt inferior en el cartílag OA respecte al sà. Els dos treballs següents es van centrar en l’estudi de l’acció d’MMP-13, la col·lagenasa amb major implicació en OA, en front a representants de les diferents famílies de SLRPs al llarg de l’evolució de la patologia, des del cartílag normal fins al severament degradat passant per estadis inicials i moderats. En primer lloc, els resultats varen mostrar que MMP-13 és capaç de degradar tant el biglicà com la fibromodulina, el lumicà, la decorina i l’opticina. D’entre aquests SLRPs, els substrats preferencials d’MMP-13 són la fibromodulina, el biglicà i l’opticina, amb una degradació ràpida i extensa que suggereix que són esdeveniments importants en els estadis inicials de la degeneració fibril·lar. En segon lloc, el nivell de degradació de la fibromodulina és superior en els cartílags danyats de forma severa o moderada, i la seva digestió genera un fragment específic en fases avançades de la malaltia (cartílag moderada o severament fibril·lat). En tercer lloc, es va demostrar per primera vegada que l’opticina s’expressa en els teixits articulars humans i de manera diferencial en teixit normal i artròsic, ja que els seus nivells són superiors en la zona superficial de la matriu del cartílag normal, suggerint que en OA l’opticina de la matriu es troba degradada, i que els condròcits del cartílag OA tendeixen a tenir nivells lleugerament més elevats de proteïna. Aquests estudis tenen repercussions directes en la clínica, ja que contribueixen activament a un millor coneixement del procés de degradació del cartílag, no només descrivint alguns mecanismes patològics que poden contribuir a millorar el tractament de l’OA, sinó també obrint noves vies a la identificació de biomarcadors que podrien establir una línia de temps en les diverses fases que es presenten al llarg del desenvolupament de la malaltia.