Significació pronòstica de l’estatus mutacional del gen K-RAS en càncer de còlon. Estudi retrospectiu.

• Autores: M.Lluïsa Surrallés Calonge
• Directores de la Tesis: Jordi Surrallés Calonge (dir. tes.), Antonio Salas Caudevilla (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 2013
• Idioma: catalán
• Tribunal Calificador de la Tesis: Javier Hernández Losa (presid.), Francisco Tresserra (secret.), Arantxa Muñoz Duyos (voc.)
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Ciencias clínicas
      • Oncología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en:  DDD  TESEO 
• Resumen

  • El càncer colorectal és el tipus de neoplàsia més comuna en els països desenvolupats i representa la segona causa de mort per càncer. Per tant, el coneixement de les bases moleculars implicades en la carcinogènesi poden facilitar el diagnòstic i el tractament del càncer. Un dels gens implicats en les bases moleculars del càncer de còlon és el proto-oncogèn K-RAS. El gen K-RAS es localitza en el cromosoma 12 i codifica per la proteïna K-RAS. El proto-oncogèn K-RAS s’activa específicament per mutacions puntuals en el codó12 (aproximadament el 82% de totes les mutacions) i el codó13 (aproximadament el 17%) de l’exó 2 del gen K-RAS. S’han descrit altres mutacions en el codó 61 i 146, representant aproximadament entre 1-4 %. En el càncer colorectal aquestes alteracions es presenten en aproximadament el 40% dels casos. Aquestes mutacions provoquen canvis en l’activitat GTPasa i ocasionen acumulació de la proteïna RAS en el seu estat actiu (unida a GTP). La proteïna mutada altera les vies de trasducció de senyals mitogèniques produint-se l’estimulació del creixement cel·lular i l’expansió clonal. L’estadiatge del càncer colorectal es basa en una sèrie de criteris clinicopatològics que es tenen en compte per l’elecció del tractament al qual es sotmetrà el pacient. Pels tractaments actuals es necessita conèixer les bases biològiques i moleculars dels tumors per poder oferir el tractament més correcte, i per tant, es necessita conèixer els factors predictius i els factors pronòstic de cada pacient. Nombrosos estudis han determinat el valor predictiu de l’estatus mutacional de K-RAS davant la resposta al tractament amb cetuximab (anticòs monoclonal dirigit contra el domini extracel·lular de la proteïna de membrana EGFR), sobretot en pacients amb càncer colorectal metastàtic. No obstant, el valor de les mutacions en K-RAS com a factor pronòstic en càncer de còlon encara està per confirmar, ja que els estudis actuals són controvertits en aquest aspecte. En aquesta tesi, ens vam marcar uns objectius que eren: determinar la presència de mutacions en el gen K-RAS en mostres tumorals de còlon, valorar la supervivència global i el temps lliure de malaltia en relació a la presència o no d’aquestes mutacions i valorar si la mutació de K-RAS es comporta com un factor pronòstic independent. S’ha estudiat la presència de mutacions en el gen K-RAS en 235 pacients diagnosticats de càncer colorectal durant el període comprès entre 2004-2005 en el Hospital Universitari Mútua Terrassa. Per l’estudi de les mutacions de K-RAS s’ha utilitzat el Kit Therascreen (DxS Diagnostics) aprovat per la Unió Europea amb la tecnologia de PCR-RT, amb sondes fluorescents tipus Scorpion (Amplification refractory mutation system ARMS). De cada pacient s’han recollit unes dades clinicopatològiques: edat, sexe, data cirurgia, localització del tumor, tipus histològic, grau histològic, invasió limfàtica, invasió venosa intramural i extramural, invasió perineural, pT, pN, CEA, quimioteràpia neoadvujant, quimioteràpia adjuvant, recidiva local, metàstasis pulmonars, metàstasis hepàtiques o en altres localitzacions, quimioteràpia metàstasis, tractament amb cetuximab, èxitus, situació actual, última revisió oncològica i l’estat mutacional de K-RAS. S’han utilitzat el mètode de Kaplan-Meier per estimar les corbes de supervivència respecte l’estat muracional de K-RAS (mutat vs no mutat), respecte el temps de supervivència global i el temps lliure de malaltia. S’han utilitzat models multivariables de regressió de Cox per estimar els quocients de risc associats amb KRAS (natiu vs mutat) i valorar si les mutacions en KRAS es comporten com un factor pronòstic independent.