Apoptosis linfocitaria y efecto inmunomodulador de interferón beta en la esclerosis múltiple
- Autores: Hugo Barcenilla Rodríguez
- Directores de la Tesis: Melchor Álvarez de Mon Soto (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Alcalá ( España ) en 2013
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: José Antonio Girón González (presid.), Eduardo Reyes Martín (secret.), José Barbarroja Escudero (voc.), Juan Antonio García Merino (voc.), Emilio Casariego Vales (voc.)
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- Resumen
- español
La esclerosis múltiple es una enfermedad crónica desmielinizante caracterizada por la presencia de células inflamatorias en el sistema nervioso central. Aunque su causa primara todavía se desconoce, hay evidencias de que los linfocitos T y B tienen un papel patogénico en el desarrollo de la enfermedad. Se ha demostrado la eficacia del interferón beta (IFN[beta]) en el tratamiento de la esclerosis múltiple pero su mecanismo de acción continúa siendo una incógnita. Existen pocos estudios que evalúan el papel del IFN[beta] en la regulación de la apoptosis en esclerosis múltiple y sus resultados son contradictorios. Sin embargo, no se ha determinado la incidencia real de muerte celular en linfocitos de pacientes con esclerosis múltiple. La hipótesis defendida en este trabajo establece que existe una alteración en los niveles de apoptosis de los linfocitos circulantes en los pacientes con esclerosis múltiple. Además, el efecto inmunomodulador del IFN[beta], puede inducir modificaciones en la entrada en esta forma de muerte celular. El autor propone en este estudio cuantificar y analizar la apoptosis de linfocitos circulantes de pacientes con esclerosis múltiple no tratados y evaluar su regulación durante la terapia con IFN[beta]. Entre los resultados más relevantes destaca el aumento en los niveles de apoptosis espontánea en los linfocitos T de pacientes con esclerosis múltiple. Además, este incremento es más pronunciado en los pacientes que tuvieron más de dos brotes en los dos años previos al estudio. Esta alteración se asocia a una mayor activación de caspasa 8 y no se compensa con el bloqueo del receptor Fas en los cultivos celulares. La terapia con IFN[beta] induce una reducción gradual en la proporción de linfocitos T apoptóticos que alcanza valores normales tras 12 meses de tratamiento. Sin embargo, se observa un incremento transitorio en los niveles de apoptosis durante los brotes en aquellos pacientes que los padecieron a pesar del tratamiento. El autor concluye que: i) La susceptibilidad a apoptosis está aumentada en linfocitos T circulantes de pacientes con esclerosis múltiple. ii) El incremento de muerte celular está relacionado con la actividad de la enfermedad y se normaliza después de 12 meses de tratamiento con IFN[beta]
- English
Multiple sclerosis (MS) is a chronic demyelinating disease characterized by the presence of inflammatory cells in the central nervous system. Although the primary cause of MS is yet unknown, there are evidences that T and B lymphocytes play a pathogenic role in the development of the disease. The efficacy of IFN in the treatment of MS has been demonstrated but its mechanism of action remains unclear. There are few studies evaluating the role of IFN in the regulation of apoptosis of lymphocytes in MS and their results are contradictory. However, the real incidence of this cell death has not been determined. The objective of this work was to determine the apoptosis of peripheral blood lymphocytes from untreated patients with MS and evaluate its regulation during IFN therapy.
Methods: Peripheral blood mononuclear cells were isolated from patients with MS and healthy controls and the apoptosis of lymphocytes was measured after 24 hours of culture by three independent methods: annexin-V binding determination, low molecular weigh DNA extraction and active forms of caspases detection. A follow-up study of the incidence of apoptosis was performed at 0, 1, 6 and 12 months of treatment with IFN.
Results: T lymphocytes, but not B lymphocytes, from untreated patients with MS showed higher percentages of apoptotic cells than those from healthy controls. This increment was more pronounced in those patients who suffered more than 2 MS attacks in the 2 years before the study. IFN therapy induced a significant reduction in the proportion of T cells undergoing apoptosis, reaching normal values after 12 months of treatment. However, a transient increase in the percentages of apoptotic cells was observed during MS attacks in those patients who suffered MS attacks despite IFN therapy.
Conclusions: The susceptibility to undergo apoptosis is increased in T lymphocytes from patients with MS. This increment of apoptosis is related to the activity of the disease and is normalised after 12 months of IFN therapy.
- español
