Resumen de p120-catenina: un element essencial de la ruta de senyalització de Wnt
David Casagolda Vallribera
L'E-cadherina és una proteïna transmembrana que constitueix el nucli de les unions adherents, aquesta uneix proteïnes idèntiques en cèl·lules epitelials veïnes. La funció de l'E-cadherina és controlada per una altra família de proteïnes anomenades catenines. Dins d'aquesta família, β-catenina és necessària pel reclutament del citoesquelet d'actina. A part de ser un component estructural de les unions adherents, β-catenina és un element central de la ruta de senyalització de Wnt. Quan s'allibera de les unions adherents, β-catenina es transloca al nucli on interacciona amb factors de transcripció de la família Tcf i regula l'expressió de diferents gens. Aquesta translocació al nucli de β-catenina és estimulada pels lligands Wnt, que prevenen la degradació citoplasmàtica de β-catenina. La ruta de Wnt té diferents papers en el desenvolupament embrionari així com també en malalties humanes tals com el càncer.Una altra proteïna associada a l'E-cadherina és la p120-catenina. Aquesta catenina uneix el domini citoplasmàtic d'E-cadherina en una regió diferent de β-catenina i és necessària per a l'estabilització d'E-cadherina a la membrana plasmàtica. A més, p120-catenina està també involucrada en la regulació de la transcripció. Aquesta catenina interacciona amb el repressor transcripcional Kaiso i allibera la repressió causada per Kaiso en gens diana de Wnt. Tot i que la modificació de varis residus tirosina, serina i treonina han estat descrits en p120-catenina, només en uns pocs casos es coneix la rellevància d'aquestes modificacions en la interacció de p120-catenina amb diferents cofactors.En aquest treball es descriu com CK1ε es troba constitutivament unida i fosforila a p120-catenina. CK1ε fosforila les serines 268 i 269 de p120-catenina, disminuint-ne l'afinitat per E-cadherina. Aquesta fosforilació de CK1ε en el residu Ser268 de p120-catenina s'estimula pels lligands de Wnt. Aquest estudi també mostra com p120-catenina esta involucrada en la formació del signalosoma de Wnt, degut a que aquesta proteïna interacciona amb LRP5/6 i és necessària per a l'activació de CK1ε induïda per Wnt. Aquesta interacció està mitjançada per E-cadherina, establint-se així una unió física inesperada entre les unions adherents i el receptor de Wnt. La depleció de p120-catenina impedeix la unió de CK1ε a LRP5/6 i disminueix l'activació d'aquesta quinasa en resposta a l'estimulació per Wnt. L'eliminació de p120-catenina també bloqueja les respostes primerenques de Wnt, tals com la fosforilació de Dvl-2, així com també l'estabilització de β-catenina.En aquest treball es descriu com aquesta modificació també incrementa l'associació de p120-ctn a Kaiso, impedint els efectes d'aquest repressor transcripcional en els seus gens diana. A més, la fosforilació de p120-catenina induïda per Wnt incrementa la unió a Kaiso, prevenint la interacció i inhibició de Kaiso sobre el factor de transcripció Tcf4. Tot i així, p120-catenina no modifica la unió de Kaiso al DNA metilat. L'efecte de la sobreexpressió de p120-catenina en la localització subcel·lular de Kaiso és depenent de la línia cel·lular; mentre que algunes línies responen amb l'export nuclear de Kaiso, en altres aquest export no es troba alterat. La localització de Kaiso al nucli és sensible als lligands Wnt en les cèl·lules que responen a p120-catenina; per exemple, en la línia cel·lular SW480 l'estímul de Wnt provoca una translocació gairebé completa de Kaiso al citoplasma; aquesta translocació és sensible a la depleció de p120-catenina o CK1ε. Aquests resultats indiquen que l'efecte repressor de Kaiso sobre el factor de transcripció Tcf4 és regulat per Wnt a través de la fosforilació de p120-catenina per CK1ε. Es mostra doncs un paper nou i crucial de p120-catenina en la senyalització de Wnt descobrint punts addicionals de regulació per aquest factor de l'activitat transcripcional de β-catenina diferents de l'estabilitat d'aquesta catenina.
