Chemical modulation of the nociceptive receptor TRPV1: Synthetic, biological and computational studies

• Autores: Miguel Vidal Mosquera
• Directores de la Tesis: Jordi Bujons Vilas (dir. tes.), Carme Brosa Ballesteros (dir. tes.), Angel Messeguer Peypoch (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat Ramon Llull ( España ) en 2016
• Idioma: inglés
• Tribunal Calificador de la Tesis: José Ignacio Borrell Bilbao (presid.), Jordi Teixidó i Closa (secret.), Antonio Vicente Ferrer Montiel (voc.), Pol Sanllehí Figuerola (voc.), Miriam Royo Expósito (voc.)
• Materias:
  • Química
    • Química orgánica
      • Compuestos heterocíclicos
      • Estructura de moléculas orgánicas
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: TDX
• Resumen

  • El canal iònic Receptor Vanil·loide Tipus 1 (sigles en anglès TRPV1) es considera un important integrador de diverses senyals de dolor. D'entre tots els productes que interaccionen amb TRPV1, aquells que bloquegen el senyal doloros de forma no competitiva han atret l'interès dels investigadors que treballen en el camp. A partir de resultats prèviament obtinguts per a diversos peptoides que van mostrar activitat com antagonistes no competitius de TRPV1 i que van permetre proposar una senzilla hipòtesi farmacoforica que incloïa un grup catiònic i dos aromàtics idèntics, la present tesi es va centrar en el disseny i preparació de productes amb estructures més rígides, no peptoides, capaços d'interaccionar amb TRPV1 com bloquejadors no competitius. L'avaluació biològica d'una col·lecció de nous antagonistes i un estudi en profunditat in vitro i in vivo del compost més actiu van proporcionar informació sobre el mode d'acció d'aquests compostos. Entre diferents alternatives considerades, l'esquelet d'1,3,5-triazina va ser seleccionat com el més adequat per albergar els requisits estructurals del farmacòfor proposat. Es van sintetitzar un total de 38 1,3,5-triazines-2,4,6-trisubstituidas amb estructures químicament diverses utilitzant un procediment prèviament optimitzat. Un estudi per RMN combinat amb càlculs teòrics va permetre determinar que moltes d'aquestes triazines presenten diferents confórmers en equilibri en solució, derivats de la rotació dels enllaços que uneixen les tres cadenes laterals a l'anell de triazina. Deu d'aquestes van resultar especialment actives, bloquejant el canal TRPV1 amb valors de IC50 en el rang submicromolar. D'entre les triazines sintetitzades destaca el compost 46 per la seva elevada potència (IC50 = 50 nM), trobant-se entre els bloquejadors de TRPV1 més potents descrits fins al moment. La triazina 46 presenta una activitat polimodal capaç d'inhibir l'activació de TRPV1 per capsaïcina i pH, una toxicitat reduïda tant en assajos in vitro com in vivo i actua de forma selectiva sobre TRPV1. Quant a la seva manera d'acció, 46 actua com un bloquejador de canal obert que s'uneix en una posició relativament profunda dins del porus aquós del canal. S'han construït models 3D-QSAR emprant la tècnica CoMSIA, que correlacionen les propietats estructurals de la col·lecció de compostos sintetitzats amb la seva activitat. Aquests models donen suport a la hipòtesi inicial sobre els determinants estructurals de l'activitat antagonista TRPV1, i constitueixen una eina per a la predicció de l'activitat de nous compostos. Emprant aquests models es va predir una activitat en el rang baix micromolar per membres d'una família de analegs basats en un esquelet central de pirrolidina. La síntesi i avaluació de l'activitat antagonista de TRPV1 d'alguns d'aquests anàlegs va confirmar les prediccions, validant els models 3D-QSAR i establint aquests compostos com un interessant punt de partida per al desenvolupament d'una nova família d'antagonistes.