Resumen de Les proteïnes regulades per glucosa acoblen la reprogramació metabòlica i l’anèrgia tumoral en la progressió metastàtica del càncer de mama
Naiara Santana Codina
El desenvolupament de la capacitat metastàtica és deguda a l’adquisició de característiques específiques que acompanyen a la cèl·lula tumoral durant la progressió tumoral, tant en el microentorn local com en llocs distants. El nostre grup s’ha centrat en la identificació de proteïnes que intervenen en la patogènesi de la òrgan-especificitat de la metàstasi del càncer de mama (1,2,3). Basant-nos en resultats genòmics i proteòmics previs que indicaven una sobreexpressió de la proteïna ERp57 en cèl·lules amb habilitat per metastatitzar a l’os, vam analitzar el caràcter òrgan-específic d’aquest fenotip funcional i la seva implicació en la patogènesis de la metàstasi òssia. La modulació dels nivells d’aquesta proteïna podria mediar l’adaptació metabòlica al microentorn ossi, ja que la seva expressió pot regular-se pels baixos nivells de glucosa i d’oxigen d’aquest microentorn (4). La sobre-expressió d’ERp57 intervé en la fallida del reconeixement immunitari de les cèl·lules metastàtiques a os, dificultant el transport de molècules d’HLA I a la membrana cel·lular i afavorint la retenció en el Golgi. Per una altra banda, ERp57 remodela el citoesquelet de vimentina. Aquest fet suggereix un paper en la transició mesènquima-epiteli, imprescindible per a l’establiment de la cèl·lula metastàtica en el nou òrgan. La infra-expressió d’ERp57 és suficient per interrompre el procés metastàtic a os, indicant la rellevància de la seva funció en la reprogramació metabòlica que facilita l’adaptació de les cèl·lules de càncer de mama que metastatitzen a l’os. La combinació de l’espectroscòpia de Raman (RS) amb tècniques d’anàlisi multivariat ens ha proporcionat un mètode quantitatiu poderós per a la discriminació de fenotips metastàtics, basant-nos en les seves característiques metabòliques (5). L’ús de RS ens ha permès distingir un fenotip lipídic associat a la òrgan-especificitat de la metàstasi. La determinació de les bandes dels àcids grassos totals o TFA (2845 cm-1) i dels àcids grassos insaturats o TUFA (3015 cm-1) distingeix les cèl·lules de càncer de mama amb capacitat per metastatitzar a l’os d’altres amb capacitat per a metastatitzar a cervell o pulmó. L’anàlisi de dades genòmiques de pacients va corroborar aquest fenotip amb una sobre-expressió de gens del metabolisme lipídic en metàstasi cerebral de càncer de mama. Aquestes cèl·lules presenten un augment òrgan-específic en els nivells de síntesi lipídica i en la presència d’àcids grassos saturats, així com en la capacitat oxidativa d’àcids grassos. Aquest fenotip confereix major supervivència en situacions d’hipoglucèmia. L’autofàgia col·labora amb aquests processos afavorint la degradació de proteïnes malplegades i aportant intermediaris per al cicle de Krebs. Finalment, estudis de morfologia i dinàmica mitocondrial recolzen les dades metabòliques i suggereixen que aquestes característiques poden ser conseqüència de l’expressió diferencial de proteïnes que regulen el mitocondri en cada microentorn. Aquestes noves troballes indiquen nous fronts terapèutics per combatre la progressió metastàtica en el càncer de mama.
