Estudios para la caracterización de los procesos de dinámica mitocondrial en modelos experimentalesde enfermedades neurodegenerativas

• Autores: María Solesio Torregrosa
• Directores de la Tesis: Maria Francisca Galindo Anaya (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad de Castilla-La Mancha ( España ) en 2013
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: José Manuel Fuentes Rodríguez (presid.), Joaquín Jordán Bueso (secret.), María Gómez Lázaro (voc.)
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Farmacología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: RUIdeRA
• Resumen

  • El objetivo principal de esta tesis es el estudio de los cambios en la fisión mitocondrial y en la mitofagia en modelos farmacológicos realizados en cultivos celulares de neuronas dopaminérgicas pertenecientes a la línea celular SH-SY5Y. Los citados modelos fueron creados por la adición de 6-OHDA, (en el caso de la Enfermedad de Parkinson), o de 3NP, (en el de la de Huntington). Ambos fármacos son conocidos agentes inductores de estas enfermedades, en diversos modelos animales y celulares. RESULTADOS: En nuestro trabajo, observamos que ambos tratamientos son capaces de producir incrementos significativos en la fragmentación mitocondrial. Sin embargo, este efecto es producido a través de mecanismos diferentes. Así, en el modelo de 6-OHDA, se constató un incremento en la fragmentación mitocondrial dependiente de Drp1, por lo que el efecto pudo ser modulado usando Mdivi-1. Además, en este modelo de EP, se produce la migración mitocondrial de Bax, aunque es independiente de la de Drp1. Sin embargo, en el caso de 3NP, la causa de los cambios morfológicos fue la formación del poro de permeabilidad y transición mitocondrial y este proceso no pudo ser evitado mediante el uso de Mdivi-1, pero sí de Ciclosporina A. En ambos casos, se constató la activación de la autofagia. Además, tanto en el modelo de 6-OHDA como en el de 3NP, las especies reactivas del oxígeno participaron activamente en la etiología de los cambios observados. CONCLUSIONES: 6-OHDA, un conocido inductor de la EP, activa la fisión mitocondrial, dependiente de Drp-1. Como consecuencia de esto, las mitocondrias cambian drásticamente su morfología y la mitofagia es activada. La causa de estos efectos se encuentra en el incremento en las ERO, producido por 6-OHDA. Este fármaco es también capaz de producir la migración mitocondrial de Bax. El daño producido por las ERO no es capaz de afectar gravemente las estructuras mitocondrial, como es el ADN mitocondrial, debido a que nuestro trabajo fue realizado en condiciones subtóxicas. Los antioxidantes contrarrestan los efectos de 6-OHDA sobre la morfología mitocondrial e impiden la migración de Bax y de Drp1 al orgánulo. 3NP, un conocido inductor de EH, induce en nuestros cultivos edema celular, secundario a la formación del PPTM. Este poro, asimismo, es el desencadenante de las disfunciones observadas en la morfología mitocondrial, tras el tratamiento con 3NP. La formación del PPTM, así como los incrementos en la concentración de ERO inducidos por 3NP, son la causa de la activación de la mitofagia en este modelo.