Resumen de Identificació de variants en nombre de còpia en la síndrome de DiGeorge/Velocardiofacial i en l'esquizofrènia
L'obtenció de la seqüència del genoma humà ha suposat una de les fites més importants de la genètica humana. Aquest nou coneixement ens ha conduit al descobriment d'un ampli nombre de variants en la seqüència de DNA, aproximadament uns 4 milions, de les quals els polimorfismes de nucleòtid simple (SNPs, de l'anglès Single Nucleotide Polymorphism), dominen en nombre ( 3 milions) però on les variants estructurals, incloent les variants en nombre de copies (CNVs, de l'anglès copy number variants), comprenen el major nombre de nucleòtids. Les CNVs, que engloben les reorganitzacions cromosòmiques equilibrades com inversions i translocacions, i llargues (> 1Kb) insercions i delecions de DNA, representen una important font de variació del genoma humà digne de consideració alhora d'estudiar la diversitat fenotípica humana i la susceptibilitat genètica a les malalties humanes. Diversos estudis estan posant de relleu una amplia presència d'aquestes variants genòmiques tant en individus sans, com entre pacients amb malalties rares o complexes, que trobem recollides a la base de dades de variants genòmiques (http://projects.tcag.ca/variation) on s'inclouen actualment 21,178 CNVs i 6558 loci (July 2009) descrits en humans. La síndrome de DiGeorge/Velocardiofacial (SDG/VCF) és una malaltia genòmica causada per una microdeleció a la regió cromosòmica 22q11.2. Aquesta síndrome es troba associada a un ampli espectre de característiques clíniques, entre les de major impacte clínic s'inclouen els defectes cardíacs congènits, anomalies immunològiques, problemes d'alimentació, anomalies del paladar, desordres del desenvolupament, i en l'adolescència o edat adulta problemes psiquiàtrics, majoritàriament esquizofrènia. Recentment s'ha identificat, en la mateixa regió, la microduplicació 22q11.2 recíproca y s'ha descrit una nova síndrome. Les dades preliminars indiquen que els individus amb aquesta duplicació comparteixen algunes característiques clíniques amb les de la SDG/VCF i també manifesten desordres neuropsiquiàtrics. L'esquizofrènia és una malaltia psiquiàtrica greu que afecta a l'1% de la població mundial i aproximadament un 25% dels adults amb SDG/VCF. El seu diagnòstic, que generalment s'estableix en l'adolescència, es caracteritza per l'aparició d'una sèrie d'anomalies mentals que donen lloc a una distorsió de la percepció i de l'expressió de la realitat. Existeix un elevat component hereditari de la malaltia, on els factors ambientals i les causes prenatals, com danys cerebrals durant el desenvolupament embrionari, poden també jugar un paper important en el desenvolupament de la malaltia. En aquesta tesi hem aplicat tècniques com la hibridació in situ fluorescent (FISH), el MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification) i els arrays d'hibridació genòmica comparada, per analitzar CNVs en el genoma de pacients amb característiques clíniques de la SDG/VCF i d'adults amb esquizofrènia. Els resultats descriuen 13 pacients amb la microdeleció 22q11.2, mentre que no s'ha identificat cap pacient amb la seva microduplicació recíproca. Hem identificat un pacient portador d'una combinació de dos reordenaments en la regió 1q21.1, una microduplicació de 212 Kb i una microdeleció més distal de 1,15Mb. En el grup de pacients amb esquizofrènia s'han identificat varies CNVs potencialment implicades amb la malaltia, la majoria rares i amb baixa recurrència, com per exemple una duplicació a la regió 22q11.23 (1,39Mb), identificada en dos pacients no emparentats o una duplicació a la regió 16p13.3 observada en tres pacients no relacionats, que implica al gen SSTR5. Entre les poques CNVs comunes identificades en pacients amb esquizofrènia i en casos control, es descriu una associació estadísticament significativa i amb un afecte additiu per la vulnerabilitat a l'esquizofrènia entre els genotips no nuls de dues CNVs que inclouen els gens GSTM1 (1p13.3) i GSTT2 (22q11.23). Els treballs publicats derivats d'aquesta tesi, aporten evidencies complementaries d'una associació entre variants cromosòmiques de baixa prevalença i alta penetrància amb la síndrome de DG/VCF i l'esquizofrènia, així com entre CNVs comunes que poden conferir susceptibilitat per l'esquizofrènia.
