Study of the role of the overexpression of the high mobility group-AT-hook-1 (HMGA1) protein in the adipose tissue and its implications in the development of obesity and insulin resistance
- Autores: Altamira Arce Cerezo
- Directores de la Tesis: Efren Riu Pastor (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 2013
- Idioma: inglés
- Tribunal Calificador de la Tesis: Fàtima Bosch i Tubert (presid.), Carles Lerín Martínez (secret.), Josep Antoni Villena Delgado (voc.)
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- Resumen
La obesidad es un trastorno metabólico complejo que ha alcanzado proporciones epidémicas en los países desarrollados y en desarrollo. Por otra parte, la obesidad es un factor de riesgo importante que a su vez aumenta el riesgo de desarrollar otras enfermedades tales como la resistencia a la insulina, diabetes tipo 2 y enfermedades cardiovasculares. El conocimiento de las causas y mecanismos que desencadenan el desarrollo de estas enfermedades es de vital importancia para su prevención y tratamiento. Sin embargo, los mecanismos por los que la obesidad se origina, desarrolla y predispone a otras complicaciones metabólicas no se entienden completamente. El desarrollo de los adipocitos y de la obesidad han sido estudiados a través de diferentes modelos celulares y animales. Las proteínas “high movility-AT-hook-Group-1” (HMGA1) han sido implicados en ambos procesos, aunque se desconoce su función concreta. Para ello, en este estudio hemos examinado los efectos metabólicos de HMGA1 sobreexpresión en el tejido adiposo en vivo. Para ello, hemos generado ratones transgénicos que sobreexpresan HMGA1 específicamente en el tejido adiposo. La sobreexpresión de HMGA1 en el tejido adiposo redujo la adiposidad en los ratones transgénicos. Además, estos animales eran normoglucémicos y normoinsulinémicos. Asimismo, los ratones transgénicos presentaron una mayor tasa metabólica. A pesar de la reducción de la adiposidad y de la reducción de la superficie media de los adipocitos, no se detectaron diferencias importantes en los adipocitos del tejido adiposo blanco (epWAT). Sin embargo, se detectó un proceso de remodelación activa de este depósito. Por el contrario, los animales transgénicos mostraron una menor masa de tejido adiposo y graves alteraciones morfológicas en el tejido adiposo marrón (BAT). Estos cambios implicaron la inhibición de los genes y proteínas implicados en el programa de diferenciación, biogénesis mitocondrial y la función y metabolismo de los lípidos de los adipocitos marrones, lo que llevó a la alteración de la capacidad termogénica del tejido. El estudio de la expresión de genes de epWAT y BAT de ratones transgénicos mostró la desregulación de las vías de genes implicados en el ciclo celular, ácidos grasos y el metabolismo de la insulina y la adipogénesis. Cuando se alimentaron con una dieta alta en grasas (HFD), los ratones transgénicos ganaron menos peso y mostraron menor adiposidad que los controles. Por otra parte, los ratones transgénicos mostraron una disminución del peso del epWAT y la disminución del área del adipocito. En consonancia con la falta de acumulación de grasa, lípidos y metabolitos relacionados con el metabolismo lipídico, los ratones transgénicos mostraron una reducción en los niveles de adipoquinas. En contraposición a los ratones controles que desarrollaron obesidad y resistencia a la insulina tras ser alimentados con una HFD, los ratones transgénicos ganaron menos peso y mostraron una mayor sensibilidad a la insulina. Además, los ratones transgénicos presentaron mayor infiltración de macrófagos en epWAT aunque no se observó un cambio de M2 anti-inflamatorios hacia macrófagos proinflamatorios M1. Asimismo, se observó una reducción en los niveles de citoquinas pro-inflamatorias en los ratones transgénicos, tales como IL-6, MCP-1 y TNFa, que estaban elevadas en el epWAT de los ratones controles alimentados con HFD. En resumen, estos resultados indican que la sobreexpresión de HMGA1 en el tejido adiposo altera la diferenciación terminal de los adipocitos; protegiendo a los ratones transgénicos de la obesidad inducida por la dieta grasa, de la resistencia a la insulina y de la intolerancia a la glucosa. Por tanto, este estudio sugiere que las HMGA1 podría ejercer un papel clave en la adipogénesis y en el desarrollo del tejido adiposo.
