Agents quelants multifuncionals per a la malaltia d'Alzheimer

• Autores: Cristina Rodríguez Rodríguez
• Directores de la Tesis: Pilar González Duarte (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 2009
• Idioma: catalán
• Tribunal Calificador de la Tesis: Agustí Lledós (presid.), Rubén Mas Ballesté (secret.), Virtudes Moreno Martínez (voc.)
• Materias:
  • Química
    • Química inorgánica
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en:  TDX  DDD 
• Resumen

  • La malaltia d'Alzheimer (MA) representa avui la forma més comuna de demència en la població envellida. Malgrat fa 100 anys que va ser descoberta, encara avui no existeix cap tractament preventiu i/o curatiu ni cap agent de diagnostic que permeti valorar quantitativament l'evolució d'aquesta malaltia. L'objectiu en el que s'emmarca aquest treball és contribuir a aportar solucions al problema de la manca d'agents terapèutics i de diagnosi, unívocs i rigorosos, per a la MA. Des del camp de la química bioinorgànica és fàcil fixar-se en l'excessiva concentració d'ions Zn(II) i Cu(II) en els cervells de malalts de MA, plantejar-se la seva utilització com a dianes terapèutiques i, en conseqüència, cercar agents quelants que evitin la formació de plaques senils o hi contribueixin a la seva redissolució. Inspirats en la tioflavina-T (ThT), un agent de tinció tradicional d'agregats amiloides, s'ha dissenyat un esquelet molecular amb propietats intercaladores i quelants. L'utilització de tècniques in silico ha estat un procés cabdal per a la cerca de molècules comercials que contenen l'esquelet molecular anteriorment esmentat i la posterior selecció dels millors candidats en base als següents requeriments: (a) potencialment antioxidant, (b) facilitat de iodació a fi d'utilitzar-les per a fins de diagnòstic (c) cumpliment de determinades propietats farmacocinètiques que estableixin el seu possible ús com a fàrmac (d) hidrofobicitat adequada per travessar la BBB. Com a resultat d'aquest procés s'han seleccionat tres candidats per a realitzar el posterior treball experimental 2-(2-hidroxifenil)benzoxazol (HBX), 2-(2-hidroxifenil)benzotiazol (HBT) i 2-(2-aminofenil)-1H-benzimidazol (BM).Els compostos seleccionats han estat exitosament iodats, obtenint-se HBXI, HBTI i BMI. Les constants de formació dels complexos amb Cu(II) i Zn(II) juntament amb experiments de turbidimetria han confirmat que són lligands adequats per a segrestar els ions metàl·lics enllaçats al pèptid Ab. D'altra banda, els canvis que experimenten les propietats òptiques dels compostos HBX, HBT i dels seus anàlegs iodats en presència de fibres amiloides és una prova de la seva interacció mútua. En base a aquests resultats in vitro, l'aplicació d'aquests compostos en teràpia i diagnòstic de la MA mereix una atenció especial, la qual cosa ens han portat a iniciar una sèrie d'assajos in vivo amb ratolins transgènics malalts d'Alzheimer.Si bé la ThT és l'agent de tinció tradicional de fibres amiloides i ha inspirat el disseny dels lligands quelants en aquest treball, encara avui es desconeix com interacciona a nivell molecular el seu catió amb les fibres. Així la darrera part del treball ha estat contribuir en aquest coneixement determinant l'estructura cristal·lina del catió ThT+ i s'han realitzat estudis teòrics per determinar la posició i l'orientació més probables que estableix el catió ThT+ en el sí de les fibres Ab així com les interaccions que regeixen el procés d'incorporació.