Síntesis enantioselectiva de gabosinas. Asignación estructural de la gabosina J

• Autores: Miguel Ángel Fresneda Quesada
• Directores de la Tesis: Joan Carles Bayón Rueda (dir. tes.), Marta Figueredo Galimany (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 2013
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Roser Pleixats i Rovira (presid.), Antonio Urbano Pujol (secret.), Anna Maria Costa Arnau (voc.)
• Materias:
  • Química
    • Química orgánica
  • Ciencias tecnológicas
    • Ingeniería y tecnología químicas
      • Síntesis química
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en:  TDX  DDD  TESEO 
• Resumen

  • En la presente Tesis Doctoral se ha afrontado, en primer lugar, la síntesis de ambos enantiómeros de 124. Durante este proceso, primero, se ha intentado mejorar el procedimiento descrito con anterioridad en nuestro grupo de investigación, optimizándose en algunos aspectos y, segundo, se ha puesto a punto la reacción de hidroximetilación de 97 a escala multigramo con resultados satisfactorios. En segundo lugar, se ha utilizado 124 como precursor sintético en la síntesis de gabosinas. De esta forma, se completaría el diseño general planteado en nuestro grupo de investigación, que consistía en el uso de la enona 97 como precursora de una estrategia estereodivergente dirigida hacia la síntesis de estos productos naturales. Mediante la adaptación de una secuencia utilizada anteriormente en la síntesis de las gabosinas N y O, se ha sintetizado la (+)-gabosina C con un rendimiento global del 8% en 11 etapas, mejorando los resultados descritos en la bibliografía en los que se obtenía este mismo compuesto con un rendimiento global del 5%. Además, también se ha sintetizado la (+)-4-epigabosina C con un rendimiento global del 1% en 11 etapas. Se ha abordado la síntesis de la gabosina J. En una primera aproximación, se llevó a cabo un intercambio entre los grupos carbonilo e hidroxilo situados en las posiciones relativas 1-4 de (-)-124 para dar lugar a (-)-138. La dihidroxilación de este intermedio no produjo resultados satisfactorios, por lo que tuvimos que modificar la secuencia. Consecuentemente, en una segunda aproximación, se llevó a cabo la dihidroxilación de (-)-136, que, al tratarse de una olefina no conjugada con un grupo carbonilo, sí pudo ser oxidada, dando lugar a los dioles (+)-141 y (+)-142. A partir de estos dioles, tras protección y posterior aplicación de transformaciones análogas a las anteriores, se sintetizaron los intermedios (+)-147 y (+)-148. Finalmente, se realizó la ß-eliminación de tiofenol y la hidrólisis de los bisacetónidos correspondientes para dar lugar a la (+)-gabosina J y la (+)-4-epigabosina J con un total de 16 etapas desde el p-metoxifenol y unos rendimientos globales del 9% y 16%, respectivamente. De esta forma se completó, la primera síntesis total de ambos compuestos y, gracias a ello, se pudo corregir la configuración relativa asignada erróneamente al compuesto aislado de fuentes naturales y nombrado como gabosina J. Finalmente, partiendo de la enona (+)-124, se puso a punto la preparación del epoxialcohol (-)-154, que se visualizó como un precursor de los productos (-)-epiepoxidona y (+)-filostina, como de las (-)-gabosinas D y E. Para ello, primero fue necesaria la protección del grupo hidroxilo en forma de acetato. Después se ensayó la epoxidación con dos peróxidos diferentes, siendo el de t-butilo el más eficaz para nuestro propósito. Posteriormente se oxidó el grupo tioéter a sulfóxido para promover su posterior eliminación y, finalmente, se hidrolizó el éter silílico para dar lugar al epóxido (-)-154.