Role of CREB/CRTC1-regulated gene transcription during hippocampal-dependent memory in Alzheimer’s disease mouse models

• Autores: Arnaldo Parra Damas
• Directores de la Tesis: Carlos A. Saura Antolín (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 2016
• Idioma: inglés
• Tribunal Calificador de la Tesis: Lydia Giménez Llort (presid.), Antonio Rodríguez Moreno (secret.), Jean-René Cardinaux (voc.)
• Programa de doctorado: Programa Oficial de Doctorado en Neurociencias
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en:  TESEO  DDD 
• Resumen

  • Cambios en la transcripción de genes en el cerebro están asociados a alteraciones sinápticas y deterioro cognitivo tanto durante el envejecimiento normal como en trastornos cognitivos relacionados a la edad. Sin embargo, poco se sabe acerca de los mecanismos moleculares que subyacen alteraciones de la expresión génica durante la enfermedad de Alzheimer. El factor de transcripción CREB regula la expresión de genes esenciales para los mecanismos de plasticidad sináptica a largo plazo y consolidación de la memoria. La transcripción de genes dependientes de CREB está regulada por coactivadores transcripcionales como CBP, p300 y la familia de coactivadores CRTC. CRTC1 es la isoforma más abundante en neuronas y se ha implicado en la regulación del crecimiento dendrítico, la plasticidad sináptica a largo plazo y la memoria. Las funciones específicas de CRTC1 sobre las alteraciones transcripcionales, disfunción sináptica y pérdida de memoria durante la enfermedad de Alzheimer son desconocidas. En esta tesis doctoral se ha investigado el papel de la transcripción regulada por CREB/CRTC1 durante procesos de memoria dependiente del hipocampo en dos modelos murinos bien establecidos de patología amiloide y neurodegeneración: 1) el modelo de ratón transgénico APPsw,Ind que expresa el gen APP humano con las mutaciones sueca e Indiana asociadas a la enfermedad de Alzheimer de tipo hereditario, y 2) un ratón doble knockout condicional (PS cDKO) que carece de los genes de la presenilina (PS1 y PS2) en neuronas excitatorias del cerebro adulto. Hemos observado que la inducción de actividad neuronal así como el entrenamiento en paradigmas de memoria espacial y asociativa induce la defosforilación de CRTC1 en Ser151, lo que promueve la translocación de CRTC1 al núcleo de neuronas hipocampales de ratones adultos. Curiosamente, durante estadíos patológicos iniciales ambos modelos muestran una disminución significativa en la expresión de genes diana de CREB/CRTC1 durante tareas de memoria dependiente de hipocampo. Cabe destacar que la desfosforilación en Ser151 y la translocación nuclear de CRTC1 se ven alteradas en las neuronas del hipocampo en ambos modelos, coincidiendo con déficits iniciales de memoria dependiente de hipocampo. Estos resultados indican que la función de CRTC1 se ve comprometida en ambos modelos de ratones, lo que sugiere que la transcripción dependiente de CRTC1 puede verse afectada por diferentes vías patogénicas. Es importante destacar que también hemos observado alteración en la expresión génica regulada por CRTC1 en muestras de hipocampo humano con patología de enfermedad de Alzheimer. Además, hemos determinado que la sobreexpresión de CRTC1 en el hipocampo mejora los déficits de transcripción y de memoria en etapas patológicas tempranas en ambos modelos experimentales, lo que sugiere que CRTC1 puede ser una valiosa diana terapéutica para la enfermedad de Alzheimer y otras demencias neurodegenerativas. En resumen, estos resultados apoyan un modelo en el que distintos mecanismos patogénicos comprometen la transcripción regulada por CRTC1 necesaria para la plasticidad sináptica y la memoria, lo que contribuyendo a la neurodegeneración y demencia durante la enfermedad de Alzheimer. Estos resultados revelan un papel crítico de la señalización de CRTC1 en el hipocampo durante memoria espacial y asociativa, y sugieren que la modulación de CRTC1 puede ser una importante estrategia terapéutica para la enfermedad de Alzheimer y trastornos neurodegenerativos relacionados.