Estudio de acetilación de proteínas en líneas celulares humanas de cáncer colorectal KRAS mutado y salvaje

• Autores: Desamparados Roda Pérez
• Directores de la Tesis: Rosa Zaragoza Colom (dir. tes.), Elena Ruiz García Trevijano (dir. tes.), Andrés Cervantes Ruiperez (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de València ( España ) en 2016
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Juan Viña Ribes (presid.), Gloria Ribas Despuig (secret.), Erika Martineli (voc.)
• Materias:
  • Química
    • Bioquímica
      • Proteínas
  • Ciencias médicas
    • Ciencias clínicas
      • Oncología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: RODERIC
• Resumen

  • El estado mutacional de KRAS es el principal predictor negativo de respuesta a terapias anti-factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en pacientes diagnosticados de cáncer colorectal avanzado (CRC). Sin embargo existe datos contradictorios sobre las causas de la respuesta variable a estos fármacos diana de acuerdo con la presencia de mutaciones, de hecho publicaciones recientes han presentado datos no concluyentes sobre los pacientes portadores de mutaciones en el codón 13. En nuestro trabajo, hemos estudiado el impacto de la presencia de mutaciones en KRAS en proteínas intracelulares no histónicas. Para ello hemos utilizado diferentes líneas celulares de cáncer colorectal portadoras de diferentes mutaciones en KRAS. Aquellas células portadoras de sólo un alelo con la mutación KRASG13D mostraron un perfil más agresivo con una vía de las MAPkinasas constitutivamente activada, que no responde a la estimulación con factor de crecimiento epidérmico. Por otro lado las células portadoras de un alelo KRASA146T mutado, presentaron una respuesta rápida a la estimulación con factor de crecimiento epidérmico, fundamentalmente en la proliferación, migración y adhesión celular. Además nuestros resultados sugieren que el acetiloma global en el cáncer colorectal depende del estado mutacional de KRAS. Entre las 36 proteínas que nosotros identificamos como acetiladas, reconocimos a una familia sobresaliente las ribonucleoproteinas heterogéneas nucleares (hnRNP) con un papel clave en el procesamiento del RNA. Se sabe que la acetilación tiene un papel en la modulación de la respuesta al factor de crecimiento epidérmico. Nuestros resultados demostraron que la acetilación de la hnRNPA1 y L se inducía en respuesta al factor de crecimiento epidérmico (EGF) en las células portadoras del alelo KRASA146T mutado, mientras que los niveles de acetilación de ambas hnRNPs no mostraban cambios en la línea celular portadora de un único alelo KRASG13D mutado. Por tanto, demostramos que la acetilación de las hnRNPs depende del estado mutacional de KRAS. Por otro lado, de acuerdo con nuestros últimos resultados interpretamos que la acetilación de las hnRNPs puede verse influida por la actividad de diversas líneas celulares, y de hecho pensamos que esto debería explorarse en el futuro.