Síntesi en dissolució i fase sòlida de nous derivats primidínics amb una alta diversitat molecular

• Autores: David Font Gimbernat
• Directores de la Tesis: José Manuel Villalgordo Soto (dir. tes.), Montserrat Heras Corominas (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de Girona ( España ) en 2004
• Idioma: catalán
• ISBN: 84-688-8619-X
• Depósito Legal: Gi-1139-2004
• Tribunal Calificador de la Tesis: Fernando Pedro Cossío Mora (presid.), Lidia Feliu Soley (secret.), Soler Jaume Camps (voc.), José Ignacio Borrell Bilbao (voc.), Mercedes Álvarez Domingo (voc.)
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: TDX
• Resumen
  • català

    En aquest treball sha desenvolupat una metodologia eficaç envers la síntesi de diferents derivats pirimidínics amb un alt grau de diversitat molecular. Aquesta metodologia es basa en la S-alquilació selectiva dels 2-tiouracils (2) utilitzats com a material de partida. Aquesta reacció es realitza amb bromur de benzil quan es treballa en dissolució, o bé amb la reïna de Merrifield quan la química és sobre suport sòlid. Seguidament, salquila selectivament làtom doxigen de les benzilsulfanilpirimidinones (3) mitjançant la reacció de Mitsunobu, o bé utilitzant diferents halurs dalquil en presència duna base. Amb les 4-alcoxipirimidines (4) es realitzen diverses transformacions químiques, per exemple, addicions de Grignard, reducció i posterior metilació del grup carbonil (quan R2 = CH2COPh), etc. Posteriorment, soxida el grup sulfanil a sulfona utilitzant m-CPBA. Finalment es desplaça la funció sulfona amb diversos nucleòfils.

    Gràcies a aquesta metodologia shan preparat diferents 2-amino-4-alcoxipirimidines (7, Nu = RRN) en dissolució i sobre suport sòlid. Mitjançant algunes variacions shan pogut obtenir altres derivats pirimidínics:

    - 4(3H)-pirimidinones 2,6-disubstituïdes (8, Nu = RRN, ArO, RRRC), preparades a partir de la hidròlisi del grup alcòxid (OR5) dels compostos (7) en medi àcid.

    - imidazo[1,2-a]pirimidinones (9 o 10, n = 1) i pirimido[1,2-a]pirimidinones (9 o 10, n = 2). Els compostos (9) shan obtingut selectivament a través duna ciclació intramolecular de les pirimidines (7, Nu = aminoalcohols) utilitzant àcid sulfúric. Quan shan ciclat els compostos (8, Nu = aminoalcohols) mitjançant una reacció de Mitsunobu intramolecular, shan obtingut els regioisòmers (9) i (10) en diferents proporcions en funció dels grups presents en lanell.

    - pirimidines funcionalitzades amb restes d?-arilglina (11). La funció arilglicina sha preparat mitjançant la condensació damines (4, R2 = CH2CHR3NHR4) amb àcid glioxàlic i àcids arilborònics (reacció de Petasis). Loxidació del grup sulfanil dels compostos (11) a sulfona utilitzant m-CPBA ha provocat també loxidació de làtom de nitrogen de larilglicina.

    Alguns daquests derivats pirimidínics han mostrat ser inhibidors del Mycobacterium tuberculosis.

  • English

    We have developed an efficient methodology that allows the synthesis of pyrimidine derivatives with a high degree of molecular diversity. We have shown that easily available 2-thiouracils of type (2) can be used as versatile building blocks toward the preparation of substituted 4-alkoxypyrimidine (4) through a simple O-alkylation reaction. The steric effects have a remarkable influence over the regioselectivity of the reaction, both using alkyl halides in basic conditions and with alcohols under Mitsunobu conditions. Optionally, further suitable manipulations over the substituents at the 4-position would enhance the introduction of additional diversity. Finally, oxidation of the thioether moiety to the corresponding sulfone 6 and nucleophilic displacement by different nucleophiles would produce the corresponding highly molecular diverse pyrimidines of type (7).

    The methodology developed in solution has been, successfully, transferred to the solid support (benzyl bromide replaced by Merrifield resin). A small library of molecularly diverse 4-alkoxypyrimidines has been prepared in parallel on solid support. The final products, 2-amino-4-alkoxypyrimidines (7), have been obtained in good overall yields.

    The study of the nucleophilic ipso-substitution reaction in 4-isopropoxypyrimidines (5, R5 = (CH3)2CH) has been expanded using a wide variety of nucleophiles (N-, C- and O-). The cleavage of 4-isopropoxy group afforded a collection of 2,6-disubstituted 4(3H)-pyrimidinones (8) (Figure 1).

    The introduction of several ?- and ?-aminoalcohols at the position 2- on the pyrimidine ring and the subsequent intramolecular cyclisation afforded different imidazo- and pyrimido[1,2-a]pyrimidinones (9 and 10). Intramolecular cyclisation of 4(3H)-pyrimidininones (8, Nu = aminoalcohols) under Mitsunobu conditions, afforded a separable mixture of the regioisomeric compounds (9) and (10) (Figure 1). Cyclisation of 4-isopropoxypyrimidines (7, Nu = aminoalcohols) with H2SO4 yielded the regioisomers (9) as the only products.

    Fynally, a little collection of ?-arylglycines linked to the pyrimidinone ring (11) (Figure 1) has been prepared using the Petasis reaction.

    Several pyrimidine derivatives have shown inhibitory activity against Mycobacterium tuberculosis.