Síntesis asimétrica de carbo- y heterociclos benzofusionados

• Autores: Rubén Lázaro Fañanás
• Directores de la Tesis: Pablo Barrio Fernández (dir. tes.), Santos Fustero Lardies (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de València ( España ) en 2016
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: José Luis García Ruano (presid.), Rosario Fernández Fernández (secret.), Antoni Riera Escalé (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Química por la Universitat de València (Estudi General) y la Universitat Politècnica de València
• Materias:
  • Química
    • Química orgánica
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en:  RODERIC  TESEO 
• Resumen

  • En las últimas décadas, mientras que la inversión dedicada a la investigación y desarrollo de nuevos fármacos ha experimentado un aumento exponencial, el número de nuevas entidades moleculars que superan los rigurosos estudios que conducen a la aprobación final como fármaco de una sustancia no ha seguido la misma tendencia; al contrario, se ha ralentizado. En este contexto surge el concepto de síntesis divergente. Desde el año 2010 nuestro grupo de investigación está realizando un amplio estudio sobre el uso de derivados de 2-halobenzaldehidos en el contexto de la Síntesis Orientada a la Diversidad. Especialmente, las N-terc-butylsulfiniminas derivadas de estos se han utilizado con éxito en la síntesis asimétrica de diversos tipos de carbo- y heterociclos benzofusionados. Algunas de las transformaciones constituyen la parte fundamental de esta memoria, que se ha dividido en tres capítulos. Capítulo 1: "Síntesis asimétrica one-pot de aminas homoalílicas cíclicas benzofusionadas. Aplicación a la síntesis de sertralina y nor-sertralina". En primer lugar, se ha utilizado la presencia del átomo de bromo en posición orto al grupo aldehído para instalar, por medio de un bien establecido acoplamiento de Suzuki catalizado por paladio, la función vinilo en posición adyacente a éste. De este modo, el intermedio obtenido tras la alilación diastereoselectiva de la correspondiente N-terc-butilsulfinilimina presentó dos dobles enlaces terminales que conducen a la formación de un anillo de 6 eslabones mediante MCA. A la vista de los elevados rendimientos obtenidos en cada una de las etapas de esta síntesis se decidió estudiar la compatibilidad de cuantas más de ellas posibles y se observó que la secuencia condensación/alilación/MCA permitía llevar a cabo el proceso one-pot con rendimiento superior al obtenido en la secuencia por pasos además de suponer menos trabajo, gasto de disolventes y generación de residuos. A partir de uno de los derivados obtenidos se llevó a cabo la síntesis formal del importante antidepresivo sertralina. Capítulo 2: "Síntesis asimétrica de aminas policíclicas benzofusionadas. Aplicación a la síntesis de derivados de aminoesteroides". De manera similar a la estrategia seguida en el capítulo anterior, se realizó una reacción de alilación asimétrica al correspondiente iodo-compuesto. A continuación, tras la correspondiente reacción de un acoplamiento de Sonogashira catalizado por paladio para introducir, en este caso, un resto alquinilo en la proximidad del centro reactivo, se estudió diversas reacciones típicas de eninos (reacción de Pauson-Khand intramolecular (RPKI), metátesis de eninos por cierre de anillo (MEICA)) para de una manera sencilla y directa alcanzar diversidad y complejidad molecular. Además, se estudió la reacción de Heck intramolecular de los intermedios obtenidos tras la alilación diastereoselectiva de la sulfinimina derivada de los 2-iodobenzaldehidos, alterando el orden en el que la alilación y la orto funcionalización mediante reacciones de acoplaiento cruzado catalizadas por paladio tienen lugar. Finalmente, la secuencia alilación asimétrica/RPKI se aplicó a la síntesis de aminoesteroides. Capítulo 3: "Síntesis asimétrica de aminas homoalílicas cíclicas y 1,3-aminoalcoholes fluorados benzofusionados". En el último capítulo se utilizó los derivados obtenidos en el primero para su transformación bien en las correspondientes fluorolefinas, bien en 1,3-aminoalcoholes fluorados a través de un intermedio sintético común. También se discutió el trascurso de la reacción probando la participación del grupo vecino trifluoroacetamida en la reacción de eliminación. Finalmente se certificó como el mecanismo de reacción sucede en dos etapas de reacción de asistencia anquimérica seguida de una etapa de eliminación E2.