Inhibidores atípicos del transporte de dopamina: posibles agentes terapéuticos para el tratamiento de la adicción a los estimulantes
- Autores: Clara Velazquez Sánchez
- Directores de la Tesis: Juan José Canales Conejero (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de València ( España ) en 2013
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Jose Manuel García Verdugo (presid.), Emilio Ambrosio Flores (secret.), María Paz Viveros Hernando (voc.)
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- Resumen
La adicción a psicoestimulantes es en la actualidad un fenómeno de gran importancia tanto desde el punto de vista clínico como social. Las consecuencias negativas que se derivan del consumo de estas sustancias son significativas, incluyendo problemas médicos, psicosociales y laborales. Asimismo el abuso de drogas se relaciona con tasas incrementadas de crimen y violencia. Según el último informe emitido por el Observatorio Europeo de las Drogas y Toxicomanías, el consumo de anfetaminas se ha mantenido estable en la mayoría de los países de la Unión Europea, mientras que el nivel de consumo de cocaína durante este último año se encuentra por encima de la media en países como Irlanda, Chipre, Reino Unido y España (EMCDDA, 2011), un hecho preocupante que debería tener reflejo en un mayor esfuerzo investigador de cara a identificar y evaluar mecanismos preventivos y terapéuticos que ayuden a mitigar esta enfermedad. El transportador de dopamina (DAT) es actualmente una de las dianas terapéuticas más prometedoras para el tratamiento de la adicción a los psicoestimulantes. Diferentes estudios han demostrado que la cocaína, anfetamina y metanfetamina ejercen fuerte estimulación y efectos eufóricos debido principalmente a la interferencia con el DAT. La cocaína bloquea el transportador, previene la captura de dopamina (DA) por las terminales nerviosas e incrementa los niveles extracelulares de este neurotransmisor en el espacio sináptico. Por su parte, la anfetamina y metanfetamina producen grandes elevaciones de DA en el espacio extracelular debido a su liberación desde las vesículas donde se almacena y a la reversión del transporte a través del DAT. La búsqueda de nuevas medicaciones para el tratamiento de la adicción se ha centrado en la identificación de sustancias que actúen como sustitutos de la droga estimulante produciendo efectos similares en la transmisión dopaminérgica y/o ejerciendo acciones antagonistas que impidan la unión al DAT. La mayoría de los esfuerzos se han centrado en el diseño de moléculas que mimeticen la unión al transportador pero con un menor efecto estimulante y una acción farmacológica más duradera. En el presente proyecto de tesis se han caracterizado los posibles efectos terapéuticos de dos análogos derivados de la benzotropina (BZT), el AHN 1- 055 y el JHW 007. Estas moléculas se caracterizan por tener una alta afinidad por el DAT y una pauta lenta y duradera de acción farmacológica. Para llevar a cabo el trabajo administramos cada uno de los análogos en combinación con cocaína o anfetamina empleando diferentes modelos animales de adicción a psicoestimulantes tales como actividad locomotora, sensibilización, preferencia de lugar condicionada (CPP) y autoadministración (SA), acompañados de técnicas histoquímicas. Los resultados de estos ensayos revelaron que ambos análogos no se comportan como estimulantes clásicos, si no que atenúan o bloquean completamente algunos de los efectos, tanto comportamentales como neurobiológicos inducidos por las drogas, apoyando la hipótesis de que pueden ser moléculas apropiadas para el tratamiento de la adicción a los psicoestimulantes.
