Valor pronóstico en los limfomas no Hodgkin de la expresión de la molécula de adhesión CD44 y su variante CD44V6, de la proliferación celular y la apoptosis
- Autores: Tomás García Cerecedo
- Directores de la Tesis: Xavier Gómez Arbonés (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Lleida ( España ) en 2007
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Elías Campo Güerri (presid.), Jose M. Macia Virgili (secret.), Andres Lopez Hernandez (voc.), Carmen Piñol Felis (voc.), Joan Ribera Calvet (voc.)
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- Tesis en acceso abierto en: TDX
- Resumen
Valor pronòstic en els limfomes no Hodgkin de lexpressió de la molècula dadhesió DC44 i la seva variant CD44v6, de la proliferació cel·lular i lapoptosi Introducció: En lestudi dels limfomes no Hodgkin, així com a daltres malalties oncològiques, el coneixement de paràmetres clínico-biològics i moleculars en el moment del diagnòstic que ens permetin predir levolució de la malaltia, són de total importància per poder millorar les estratègies terapèutiques establertes.
Per una banda, sabem que una regulació defectuosa de la mort cel·lular programada desenvolupa un paper essencial en letiologia dels limfomes. Així mateix, la proliferació cel·lular es relaciona de forma directa amb la capacitat de creixement dels mateixos.
Per una altra banda, lexpressió de determinades molècules, com són la molècula dadhesió CD44 i la seva variant CD44v6, sha relacionat amb el pronòstic en els limfomes no Hodgkin. Així, una major expressió daquestes molècules sassocia amb un pronòstic pitjor de la malaltia.
Hipòtesi: Valorar la correlació entre apoptosi cel·lular amb la presentació clínico-biològica de la malaltia, així com la seva evolució i el pronòstic dels malalts amb limfoma. Valorar la correlació entre ploidia i proliferació cel·lular amb la presentació clínico-biològica de la malaltia així com amb la seva evolució i el pronòstic dels malalts. Valorar la correlació entre lexpressió de CD44 i CD44v6 amb la presentació clínico-biològica de la malaltia, així com la seva evolució i el pronòstic dels malalts.
Material i mètodes: Durant el període entre 1975 i 2000 es van diagnosticar 219 pacients al nostre Centre. De tots ells es van poder incloure 196 pacients per tal de realitzar lestudi de la ploidia, la proliferació cel·lular i lapoptosi. Per a lestudi dexpressió de CD44 i CD44v6 es disposava de 156 mostres de pacients. Lestudi de ploidia i de proliferació cel·lular es va realitzar mitjançant citometria de flux. Lapoptosi es va analitzar mitjançant la tècnica de TUNEL. Per tal de posar de manifest lexpressió de la molècula dadhesió CD44 i la seva variant CD44v6, es va realitzar immunohistoquímica utilitzant anticossos dirigits contra epítops que reconeixen la part constant de CD44 i la variant CD44v6.
Resultats: Al nostre estudi van poder observar que lapoptosi augmenta amb el grau histològic (p=0,004) i és significativament major en els limfomes extranodals (p=0,003). Lestudi estadístic bivariant va mostrar una correlació entre laugment de lapoptosi i la probabilitat darribar a una remissió completa després del tractament (p=0,048). Lanàlisi de la proliferació cel·lular mesurada per la Fase S, també va mostrar un augment en la relació a laugment del grau histològic (p=<0,001). Lestudi estadístic va mostrar una correlació entre un augment de la Fase S i la probabilitat darribar a una remissió completa després del tractament (p=0,001). Aquest resultat es va mantenir quan es va realitzar lanàlisi estadístic multivariant (p=0,004). Lanàlisi de lexpressió de CD44 a la nostra sèrie de limfomes va mostrar un percentatge de positivitat per aquest antigen <40% sobre les cèl·lules tumorals es va correlacionar amb una major probabilitat darribar a una remissió completa després del tractament (p=0,045) i amb una major supervivència global (p=0,041). Aquests resultats es van mantenir quan es va realitzar lestudi estadístic multivariant (p=0,007 i p=0,040 respectivament). També van poder observar que cap pacient amb un estat avançat (III-IV) i un IPI alt o intermig-alt (3-5) i amb un percentatge de positivitat per a CD44= 40% sobre les cèl·lules tumorals va arribar a una remissió completa amb el tractament establert. Ni lanàlisi de ploidia cel·lular ni lanàlisi de lexpressió de CD44v6 van mostrar resultats pronòstics significatius.
Conclusió: A lestudi pronòstic de la nostra sèrie de pacients amb limfoma, laugment de lapoptosi i de la Fase S es va correlacionar amb una major probabilitat darribar a una remissió completa de la malaltia i amb una major supervivència global.
RESUMEN Valor pronóstico en los linfomas no Hodgkin de la expresión de la molécula de adhesión CD44 y su variante CD44v6, de la proliferación celular y la apoptosis.
Introducción: En el estudio de los linfomas no Hodgkin, al igual que en otras enfermedades oncológicas, el conocimiento de parámetros clínico-biológicos y moleculares en el momento del diagnóstico que nos permitan predecir la evolución de la enfermedad, son de suma importancia para poder mejorar las estrategias terapéuticas establecidas. Por un lado, sabemos que una regulación defectuosa de la muerte celular programada desempeña un papel primordial en la etiología de los linfomas. De la misma forma, la proliferación celular se relaciona de forma directa con la capacidad de crecimiento de los mismos. Por otro lado, la expresión de ciertas moléculas, como la molécula de adhesión CD44 y su variante CD44v6, se ha asociado con el pronóstico en los linfomas no Hodgkin. Así, una mayor expresión de estas moléculas se podría relacionar con un peor pronóstico de la enfermedad.
Hipótesis: Valorar la correlación entre apoptosis celular con la presentación clínico-biológica de la enfermedad, así como con su evolución y el pronóstico de los pacientes con linfoma. Valorar la correlación entre ploidía y proliferación celular con la presentación clínico-biológica de la enfermedad, así como con su evolución y el pronóstico de los pacientes. Valorar la correlación entre la expresión de CD44 y CD44v6 con la presentación clínico-biológica de la enfermedad, así como con su evolución y el pronóstico de los pacientes.
Material y Métodos: Durante el periodo entre 1975 y 2000 se diagnosticaron 219 pacientes en nuestro Centro. De ellos se pudieron incluir 196 pacientes para realizar el estudio de ploidía, proliferación celular y apoptosis. Para el estudio de expresión de CD44 y CD44v6 se dispuso de 156 muestras de pacientes. El estudio de ploidía y proliferación celular se realizó por citometría de flujo. La apoptosis se analizó mediante la técnica de TUNEL. Para poner de manifiesto la expresión de la molécula de adhesión CD44 y su variante CD44v6, se realizó inmunohistoquímica utilizando anticuerpos dirigidos contra epítopos que reconocen la parte constante de CD44 y la variante CD44v6.
Resultados: En nuestro estudio pudimos observar que la apoptosis aumenta con el grado histológico (p= 0,004) y es significativamente mayor en los linfomas extranodales (p= 0,003). El estudio estadístico bivariante mostró una correlación entre un aumento de la apoptosis y la probabilidad de alcanzar una remisión completa tras el tratamiento (p= 0,048). El análisis de la proliferación celular medida por la Fase S, también mostró un aumento en relación al aumento del grado histológico (p< 0,001). El estudio estadístico bivariante mostró una correlación entre un aumento de la Fase S y la probabilidad de alcanzar una remisión completa tras el tratamiento (p= 0,001). Este resultado se mantuvo al realizar el análisis estadístico multivariante (p= 0,004). El análisis de la expresión de CD44 en nuestra serie de linfomas mostró que un porcentaje de positividad para este antígeno <40% sobre las células tumorales se correlacionó con una mayor probabilidad de alcanzar una remisión completa tras el tratamiento (p= 0,045) y con una mayor supervivencia global (p= 0,041). Estos resultados se mantuvieron al realizar el análisis estadístico multivariante (p= 0,007 y p= 0,040 respectivamente). También pudimos observar que ningún paciente con un estadio avanzado (III-IV) y un IPI alto o intermedio-alto (3-5) y con un porcentaje de positividad para CD44 =40% sobre las células tumorales alcanzó una remisión completa con el tratamiento establecido. Ni el análisis de ploidía celular ni el análisis de la expresión de CD44v6 mostraron resultados pronósticos significativos.
Conclusión: En el estudio pronóstico de nuestra serie de pacientes con linfoma, el aumento de la apoptosis y de la Fase S se correlacionó con una mayor probabilidad de alcanzar una remisión completa de la enfermedad tras el tratamiento.
También pudimos observar que un porcentaje de positividad para CD44 <40% sobre las células tumorales se correlacionaba con una mayor probabilidad de alcanzar una remisión completa de la enfermedad y con una mayor supervivencia global.
SUMMARY Prognostic value CD44 and CD44v6 adhesion molecules expression, cellular proliferation and apoptosis in non-Hodgkin lymphomas Introduction: In the study of non-Hodgkin lymphomas, like in other neoplastic diseases, the knowledge of clinical, biological and molecular parameters at diagnosis allows to predict the evolution of the disease. This is important to improve the standard therapies. It is known that a defective regulation of the programmed cellular death plays an important role in the etiology of non- Hodgkin lymphomas. It is also known that the cellular proliferation is related to the capacity of cellular growth. On the other hand, the expression of adhesion molecules, like CD44 and the variant CD44v6, has been involved in prognostic implications in non-Hodgkin lymphomas. Thus, a greater expression of these molecules is associated with a worse prognosis.
Hypothesis: To analyse the correlation between cellular apoptosis, ploidy and cellular proliferation with the clinical and biological presentation of the disease, and the patients evolution and outcome in non-Hodgkin lymphomas. Analyse the correlation between expression of adhesion molecules CD44 and CD44v6 with the clinical and biological presentation of the disease, and the patients evolution and outcome.
Material and Methods: Between 1975 and 2000, two hundred and nineteen patients were diagnosed of non-Hodgkin lymphomas in our Institution. 196 patients could be included in the study of ploidy, cellular proliferation and apoptosis. The study of expression of CD44 and CD44v6, included 156 samples of patients. The analysis of ploidy and cellular proliferation was made by flow cytometry. The apoptosis was analyzed by the TUNNEL technique. The expression of CD44 and CD44v6 adhesion molecules was made by immunohistochemistry, using antibodies against epitope that recognize the constant part of CD44 and the variant 6 of CD44.
Results: We could observe that apoptosis increases with the histologic degree (p= 0.004) and is significantly greater in extranodal lymphomas (p= 0.003). The statistical study showed a correlation between an increase of apoptosis and the probability to reach a complete remission after the treatment (p= 0.048). The analysis of the cellular proliferation measured by S Phase, also showed an elevation in relation to the increase of the histologic degree (p= 0,004) We found in the analysis of the CD44 expression in our series, a greater complete remission after the treatment in patients with lymphoma which show CD44 expression <40% on the tumour cells (p= 0.045) and large overall survival (p= 0.041). These results also were found in multivariant statistical analysis (p= 0.007 and p= 0.040 respectively). Also we could observe that no patients with an advanced stage (III-IV) and a high or intermediate-high IPI (3-5) and a CD44 =40% expression on the tumour cells reached a complete remission with the established treatment.
Neither the ploidy nor CD44v6 expression showed any significant relation with prognoses.
Conclusion: In our series of patients with lymphoma, a increased apoptosis or S Phase was correlated with a greater probability of reaching a complete remission of the disease after the treatment. Also we could observe that a CD44 expression higher that 40% on the tumour cells was correlated with a greater probability of reaching a complete remission of the disease and with a greater overall survival.
