Molecular pathways regulated by the ETV5 transcription factor in the invasion of endometrial cancer
- Autores: Nuria Pedrola Montero
- Directores de la Tesis: Anna Ruiz Nel·Lo (dir. tes.), Jaume Reventós Puigjaner (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 2013
- Idioma: inglés
- Tribunal Calificador de la Tesis: Xavier Matías-Guiu Guía (presid.), Francisco Alameda Quitllet (secret.), Eva Colas Ortega (voc.)
- Materias:
- Enlaces
- Resumen
El càncer d’endometri és la malaltia més freqüent del tracte genital femení en països desenvolupats. L’aparició de símptomes en estadis primerencs [1], contribueix a la detecció de la malaltia en estadis no avançats i amb un alt índex de supervivència. No obstant, en el 20 % dels casos, el diagnòstic es més tardà i els pacients pateixen infiltració miometrial i/o afectació limfàtica. La invasió miometrial, que indica invasió tumoral, és el factor pronòstic més important i determina l’augment de l’índex de recurrència després del tractament quirúrgic i la disminució de l’índex de supervivència als 5 anys. Conseqüentment, el descobriment dels passos inicials associats amb la infiltració miometrial és fonamental per identificar nous agents terapèutics per la prevenció de la disseminació del càncer. Per assolir aquest propòsit, el principal objectiu del nostre grup durant els últims anys ha estat la identificació de mecanismes moleculars involucrats en la invasió i la disseminació del càncer d’endometri. Hem identificat el factor de transcripció ETV5 com el principal agent de la invasió miometrial en les cèl·lules tumorals endometrials. ETV5 està específicament sobreexpressat en el tumor d’endometri invasiu [2] i és capaç d’activar la metaloproteassa MMP2 promovent la migració i la invasió cel·lular in vitro i in vivo [3]. A més, hem demostrat el paper d’ETV5 en la inducció de l’EMT (transició epiteli-mesènquima) que provoca l’adquisició de capacitats invasives i migratòries del tumor. El principal objectiu d’aquesta tesi és la identificació de noves molècules involucrades en la invasió miometrial. En particular, ens hem focalitzat en la identificació de noves dianes d’ETV5 que participen en l’adquisició de propietats migratòries i invasives de les cèl·lules tumorals en el carcinoma endometrial. Per caracteritzar els passos inicials de la invasió miometrial regulada per ETV5, vam analitzar mitjançant l’estudi diferencial d’expressió gènica aquells gens que estaven alterats en cèl·lules de càncer d’endometri Hec1a amb una sobrexpressió estable de la proteïna de fusió GFP-ETV5, comparat amb les cèl·lules Hec1a control. En particular, vam identificar NID1 i NUPR1 com a directes dianes transcripcionals d’ETV5. NID1 és una proteïna que forma part de la matriu extracel·lular juntament amb la laminina [4]. NUPR1 és una proteïna del grup de les HMG i la seva principal funció és unir-se a la cromatina dels promotors per modificar l’accessibilitat de la cromatina durant la regulació gènica [5]. Vam voler examinar el paper de NID1 i NUPR1 coma mediador de les funcions d’ETV5 en les cèl·lules Hec1a de càncer d’endometri in vitro i in vivo utilitzat un model animal [6]. Junts, els nostres resultats suggereixen que la regulació de NID1 mitjançant ETV5 genera la invasió cel·lular i l’adhesió a la matriu extracel·lular, i la regulació de NUPR1 mitjançant ETV5 provoca la migració cel·lular en la línia cel·lular de càncer d’endometri in vitro. D’altra banda, proposem que NID1 i NUPR1 regulen la migració i la invasió, cel·lular en part, mitjançant la regulació indirecte de la N-cadherina. També vam poder observar que els ratolins injectats amb cèl·lules que presentaven NID1 silenciat generaven tumors de mida inferior que els injectats amb cèl·lules control. D’altra banda, els ratolins injectats amb cèl·lules amb NUPR1 o NID1 silenciats generaven menys metàstasis que els injectats en cèl·lules control suggerint que NID1 i NUPR1 mitjançant ETV5 estan involucrats en la progressió i la disseminació tumoral in vivo. Finalment, per tal de confirmar la regulació de NID1 i de NUPR1 per ETV5, vam examinar el paper d’ambdós gens en mostres humanes de càncer d’endometri i la seva associació amb les característiques clíniques i patològiques. En estudis previs, vam descriure la sobreexpressió d’ETV5 en el carcinoma d’endometri, concretament el front d’invasió del tumor [7]. En aquest estudi, hem trobat que l’expressió de NID1 i d’ETV5 està clínicament correlacionada en mostres humanes de càncer d’endometri tan a nivell de mRNA com de proteïna. A més a més, em pogut observar una sobreexpressió de NID1 i de NUPR1 en el front d’invasió del tumor tant a nivell de mRNA con de proteïna. Com conclusió, aquestes dades presentades en aquesta tesi contribueixen al descobriment de mecanismes moleculars involucrats en la disseminació del càncer d’endometri. El descobriment de les bases moleculars de la invasió en el carcinoma endometrial contribuirà en el desenvolupament d’estratègies terapèutiques més específiques i efectives.
