Salud respiratoria en prematuros tardíos, 32-35 semanas de edad gestacional. Seguimiento en edad preescolar y escolar.

• Autores: Júlia Morata Alba
• Directores de la Tesis: Amparo Escribano Montaner (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de València ( España ) en 2016
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Francisco Javier Pérez Frías (presid.), Jaime Fons Moreno (secret.), Mirella Piera Gaboli (voc.)
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Ciencias clínicas
      • Pediatría
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: RODERIC
• Resumen

  • Como se describe en múltiples trabajos, la prevalencia de enfermedades respiratorias inmediatas y tardías en los nacidos prematuramente, es mayor que en los nacidos a término (RNAT). En las últimas décadas, dada la cada vez más numerosa tasa de nacimientos prematuros, se ha observado un incremento de este tipo de estudios, centrándose fundamentalmente en los grandes pretérmino o en los recién nacidos (RN) que presentan algún tipo de enfermedad pulmonar desde los primeros días de vida. En cambio, se ha prestado menos atención a los niños mayores de 32 semanas de edad gestacional (EG), sin ningún problema respiratorio de base. En los prematuros moderados y tardíos, las líneas de estudio se centran en la morbilidad respiratoria inmediata y en la tardía. Los primeros trabajos sobre morbilidad respiratoria inmediata y prematuridad se deben a Rubaltelli et al quienes ya en 1998, tras valorar a 65.000 RN, concluyeron que la morbilidad respiratoria neonatal era inversamente proporcional a la EG, afectando también a los prematuros tardíos. Más recientemente, en 2008, Mc Intire y Leveno llegaron a la misma conclusión al comparar prematuros tardíos (a partir de la 34 semana de EG) con nacidos a término (hasta la 39 semana de EG). En ese mismo año, Yoder et al estimaron también que la morbilidad respiratoria en prematuros tardíos (34-36 semanas) era tanto mayor cuanto menor era la EG [34 semanas 22%, 35 semanas 8.5%, 36 semanas 3.9%, 39-40 semanas (0.7-0.8%)]. Ya en 2010, el Consortium on Safe Labor llega a la conclusión que estos RN, comparados con los RN a término, presentaban un riesgo mayor de síndrome de distrés respiratorio (SDR) y otras morbilidades respiratorias como taquipnea transitoria, neumonía y fallo respiratorio. Igualmente en 2012, Cynthia Gyanfi-Bannerman describió que el SDR disminuía en frecuencia según iba aumentando la edad gestacional, hasta las 38 semanas, en comparación con los nacidos con una EG entre 39 y 40 semanas (10.5% en los de 34 semanas versus 0.3% en los de 38 semanas). Insistían en que los corticoides prenatales ayudaban a reducir la morbilidad respiratoria al nacimiento. Desde investigaciones llevadas a cabo en los años 90, es sabido que en los RN prematuros, existe un incremento en la morbilidad neonatal y perinatal inmediata, y que ésta aumenta en la medida que disminuye la edad gestacional. Por lo que respecta a la morbilidad respiratoria tardía, algunos autores han sugerido que la prematuridad per se, es un factor de riesgo independiente para presentar alteraciones de la función pulmonar. El nacimiento prematuro se asocia con una interrupción del desarrollo pulmonar normal intraútero y altera, de forma significativa, las propiedades mecánicas del pulmón y de las vías aéreas. Se ha descrito un incremento del tono bronquial y una disminución de la elasticidad pulmonar secundaria a una alveolarización anormal. Por lo tanto, las vías aéreas resultan ser más pequeñas en relación al volumen y al parénquima pulmonar, aunque pueden crecer después durante la vida extrauterina. En los RN prematuros sanos entre 25 a 33 semanas de gestación, se ha comunicado que, en comparación con los RN a término, presentan una disminución de la capacidad residual funcional, menor distensibilidad, alteración del intercambio gaseoso y aumento de la ventilación del espacio muerto. En los RN prematuros con edad gestacional inferior a 36 semanas, en ausencia de enfermedad neonatal o perinatal relevante, también se ha descrito un deterioro significativo de la función pulmonar, con disminución de los flujos espiratorios forzados y normalidad de la capacidad vital forzada, durante el primer y segundo año de vida. Estas alteraciones podrían persistir a largo plazo y predisponer al desarrollo de asma, sibilancias recurrentes, disnea e incluso, a una enfermedad pulmonar obstructiva crónica en la edad adulta. En pretérminos afectos de displasia broncopulmonar (DBP), se ha observado un aumento de alteraciones de tipo obstructivo en la función pulmonar y una disminución del consumo de oxígeno en la prueba de esfuerzo. Asimismo, se ha documentado un incremento de la hiperreactividad bronquial (HRB) tanto en el período neonatal, que persiste a los dos años de vida, como en la edad escolar y que predispone al desarrollo de episodios recurrentes de sibilancias. En este sentido, se ha comunicado que una función pulmonar disminuida durante los primeros años de la vida, especialmente si se asocia a infecciones respiratorias de la pequeña vía aérea, aumenta el riesgo de desarrollar patología pulmonar obstructiva en adultos jóvenes. En contra a lo descrito previamente sobre el incremento de morbilidad respiratoria tardía y el mayor deterioro de la función pulmonar observado en los niños con morbilidad respiratoria inmediata y DBP, otros autores como Guimaraes H y Kulasekaran K indican que, en la edad escolar, no existen diferencias significativas en la función pulmonar entre los niños con y sin displasia broncopulmonar, ni tampoco asociación entre DBP y atopia. Para entender mejor la morbilidad respiratoria tardía en la prematuridad, se resumen los estudios que la analizan, tanto en los grandes prematuros, como en los de más de 32 semanas de EG, en los que nos vamos a centrar. Es bien sabido que, aunque actualmente, la mayoría de niños con una EG igual o mayor de 24 semanas sobrevive, lo hace con elevadas tasas de morbilidad respiratoria, fundamentalmente los menores de 34 semanas. Tras analizar las distintas investigaciones, queda claro que durante los primeros cuatro años de vida esta morbilidad es mayor en los prematuros con PN < 1500 gramos, con y sin DBP, que en los RNAT. Del mismo modo, los niños mayores y adolescentes con antecedentes de prematuridad y PN <1500 gramos, con o sin displasia broncopulmonar, tienen mayor morbilidad respiratoria e incidencia de asma, disminución significativa del volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) y aumento significativo de la hiperreactividad bronquial, comparados con los nacidos a término. En cambio, en los estudios sobre morbilidad respiratoria tardía en prematuros nacidos a partir de las 32 semanas de EG, los datos no son tan concluyentes, pues mientras antes se describía que tenían un comportamiento respiratorio similar al de los nacidos a término, en los últimos estudios, se demuestra que su evolución se parece más a la de los grandes pretéminos. Algunos de estos últimos estudios se resumen en la tesis (tabla 1) comprobando en ellos que los RN pretérmino moderados y tardíos tienen mayor morbilidad respiratoria tardía que los RNAT, aunque son pocos los que analizan la función pulmonar por espirometría en la edad escolar. Abundando en este hecho, una revisión sistemática publicada en el año 2010 sobre morbilidad respiratoria en estos prematuros moderados y tardíos señaló mayor vulnerabilidad respiratoria de lo que tradicionalmente se había considerado, acercándose más a la presentada por los RN pretérminos con edad gestacional inferior a 32 semanas, que a los RN a término. Presentaban mayor tasa de infecciones respiratorias de la vía aérea inferior, mayor incidencia de sibilancias, peor función pulmonar, mayor tasa de rehospitalización, estancias hospitalarias más prolongadas y mayor uso de los recursos sanitarios. Ese mismo año, Escobar et al estudiaron una cohorte de RN prematuros, con EG superior o igual a 32 semanas concluyendo que la infección respiratoria por virus respiratorio sincitial (VRS), la edad gestacional y la oxigenoterapia durante el periodo neonatal, eran factores de riesgo para presentar sibilancias recurrentes durante el tercer año de vida, igual que ocurre en los grandes pretérminos. Son muy pocos los estudios que analicen la función pulmonar, mediante espirometría forzada, a la edad escolar. Uno de ellos es el de Álvarez et al, en 2011, en el que comparan niños nacidos en diversas edades gestacionales (35 con < 32 semanas; 44 entre 33-36 semanas y 40 entre 37-42 semanas) analizando la prevalencia de enfermedades respiratorias de vías bajas/sibilancias recurrentes durante la edad escolar. Observan un mayor aumento de la prevalencia en prematuros que en nacidos a término [RN <32 semanas 20%, RN de 33-36 semanas 11,4%, RN 37-42 semanas 2,5% (p= 0.038)]. En la espirometría objetivan una disminución de los MEF 25-75 en los RN <32 semanas respecto a los RN a término, sin referir datos concluyentes para los prematuros moderados y tardíos. Por último, este mismo año 2015, un grupo de investigadores españoles publican un estudio epidemiológico, multicéntrico, prospectivo, de ámbito nacional (SAREPREM), sobre morbilidad respiratoria en RN pretérminos, entre 32 y 35 semanas de edad gestacional. Según sus resultados, estos niños presentan durante el primer año de vida, mayor vulnerabilidad respiratoria de lo que se creía por estudios anteriores, detectando factores de riesgo y factores protectores para la bronquiolitis y la “dificultad respiratoria recurrente”. Entre los factores de riesgo para bronquiolitis, algunos son no modificables como historia familiar de atopia o asma, bajo peso al nacimiento y necesidad de ventilación mecánica; y otros son modificables: edad materna joven, asistencia a guardería y tener hermanos mayores. En los RN prematuros existen factores perinatales y postnatales que influyen en el riesgo de asma. La conclusión fundamental, obtenida de los múltiples estudios existentes, es que los recién nacidos de bajo peso al nacimiento (menor de 2500 gramos) con una ganancia ponderal postnatal elevada, (en el primer y segundo año de vida), tienen mayor riesgo de asma. Estos estudios se centran tanto en los RN a término como pretérminos, pero son muy escasos los realizados en recién nacidos con una EG correspondiente al concepto de prematuridad moderada y tardía. Además de la prematuridad per se y el bajo peso al nacimiento, las infecciones respiratorias, en su mayoría de origen viral, aumentan la probabilidad de desarrollar bronquitis recurrentes en niños con edades inferiores a los cinco años. En este sentido, la incidencia de infecciones respiratorias aumenta en los lactantes que fueron prematuros en comparación con los nacidos a término. Predomina la infección por virus respiratorio sincitial (VRS), metapneumovirus humano, parainfluenza e influenza, adenovirus, coronavirus y bocavirus humano. Tradicionalmente se han registrado otros factores de riesgo epidemiológicos, prenatales y postnatales, que -de alguna manera- influyen en la prevalencia del asma como: la edad y gravedad inicial de las infecciones; la ausencia de lactancia materna y la introducción temprana de fórmulas infantiles y alimentos no lácteos; la exposición al humo del tabaco; algunas infecciones virales tempranas; el mes de nacimiento; la presencia de contaminantes ambientales y el contacto temprano con alérgenos ambientales en el hogar. La investigación de los factores de riesgo que influyen en el asma ha sido fruto de diversos estudios. Queda claro que factores postnatales como el tabaquismo materno, el número de hermanos, la asistencia a guardería, la ausencia de lactancia materna o su corta duración (menor de 4-6 meses), y el sexo masculino, se han relacionado con el desarrollo de morbilidad respiratoria durante los primeros años de vida. En cambio, existen otros factores de riesgo más discutidos como la ictericia, la sepsis neonatal, la corioamnionitis materna, el asma paterno, el nacimiento por cesárea, edad materna o el uso de antibióticos, que necesitarían más estudios para su comprobación. Son muchos los trabajos que han investigado en recién nacidos la influencia de muchos de estos factores en el riesgo de desarrollar asma posterior. Sin embargo, son pocos los que estudian su frecuencia y significación en prematuros, sobre todo en los nacidos entre 32-35 semanas de gestación, sin patología perinatal significativa. Es importante identificar qué factores de riesgo -pre y postnatales- influyen más en los RN prematuros, y en especial en los moderados y tardíos, para hacerlos más susceptibles a un deterioro de la función pulmonar en la edad escolar. JUSTIFICACIÓN En las últimas décadas ha aumentado el número de nacimientos prematuros y las consecuencias que conlleva: incremento de complicaciones y trastornos del desarrollo/maduración de muchos órganos/sistemas, entre ellos y muy especialmente, el aparato respiratorio. Es de gran interés la importancia o influencia que, en las etapas precoces de la vida, tienen algunos factores de riesgo en el desarrollo posterior de problemas respiratorios persistentes/crónicos como el asma. En el caso de niños pretérminos, estos factores multiplicarían -probablemente- su efecto nocivo. Existe gran cantidad de información sobre el papel de estos factores en los recién nacidos a término y en los grandes pretérminos, pero es relativamente escaso el conocimiento de lo que ocurre en los pretérminos moderados y tardíos. Según lo estudiado hasta el momento, la asociación entre riesgo de asma en la primera infancia y prematuridad, con o sin bajo peso al nacimiento, es clara, pero en relación a este tema de nuevo volvemos a comprobar que la mayor parte de los estudios sobre morbilidad respiratoria tardía se centran en prematuros extremos, siendo muy poco lo que se conoce sobre lo que ocurre en prematuros tardíos o moderados. Del mismo modo, se precisan más estudios para analizar el peso que ejercen algunos factores no concluyentes (uso de antibióticos, corioamnionitis, tabaquismo, asma paterno…), sobre la morbilidad respiratoria tardía y el asma tanto en recién nacidos a término como en prematuros, pero más todavía en este grupo de pretérminos, habitualmente poco explorado. Los factores ambientales y alérgicos han sido los más estudiados en relación con el asma, pero también representan un papel importante las infecciones virales y la atopia. Se refiere un menor riesgo de atopia por la exposición a un microbioma diverso en la primera infancia, (más diverso en los niños que no han usado antibióticos y en los nacidos a término). Factores postnatales como el tabaquismo materno, el número de hermanos, la asistencia a guardería, la ausencia de lactancia materna y el sexo masculino, también se han relacionado con el desarrollo de morbilidad respiratoria durante los primeros años de vida. Sin embargo, existen pocos trabajos que estudien su frecuencia y significación en prematuros entre 32-35 semanas de gestación sin patología perinatal significativa. Todo ello hizo que nos planteáramos este estudio intentando responder a la pregunta sobre si el comportamiento de los niños prematuros moderados y tardíos podría ser similar al de los pretérminos más inmaduros, o aproximarse más al de los niños a término, y si los factores de riesgo para desarrollar asma o patología pulmonar tardía serían los mismos que los que inciden sobre los otros dos grupos. Si pudiéramos conocer estos factores de riesgo (prenatales, perinatales y postnatales) de morbilidad respiratoria tardía (sibilancias recurrentes y asma) en los primeros años de vida en este grupo de pretérminos, se podrían plantear intervenciones precoces para evitarlos o minimizarlos, y adoptar medidas para su mejor seguimiento y control. OBJETIVOS OBJETIVO PRINCIPAL 1. Determinar la morbilidad respiratoria, desde el nacimiento hasta los 8 años de edad, en una cohorte de recién nacidos pretérminos moderados y tardíos, con una EG entre 32 semanas + 1 día y 35 semanas + 0 días, nacidos en el Hospital Clínico Universitario de Valencia, entre octubre de 2006 y abril de 2008. 2. Comparar la morbilidad respiratoria de este grupo de niños con la de los nacidos a término, desde el nacimiento hasta la edad escolar de 8 años. OBJETIVOS SECUNDARIOS En la cohorte de pretérminos moderados y tardíos: 1. Determinar los factores de riesgo y los factores protectores para el desarrollo de síntomas recurrentes de afectación de la pequeña vía aérea, (bronquiolitis, sibilancias recurrentes y/o asma), en la etapa preescolar y escolar. 2. Estudiar la función pulmonar, basal y postbroncodilatación, mediante espirometría forzada, así como la FeNO (fracción exhalada del óxido nítrico), a la edad escolar (6 -8 años) y comparar los resultados obtenidos con los de los niños a término. 3. Comprobar si los factores de riesgo son los mismos para los niños pretérminos moderados/tardíos y los nacidos a término, tanto en la morbilidad respiratoria como en la alteración de la función pulmonar. 4. Establecer la tasa de atopia a los 36 meses de edad y a los 6-8 años, las diferencias existentes entre el grupo de RN pretérminos y a término, así como los factores que pudieran favorecer su presentación. 5. Determinar la tasa de alergia a la edad de 6-8 años, las diferencias existentes entre el grupo de RN pretérminos y a término, los factores que pudieran favorecer su presentación así como su relación con la existencia de asma en los dos grupos. DISEÑO Estudio prospectivo, epidemiológico, longitudinal, observacional, de medidas repetidas. Se trata de un estudio comparativo y prospectivo, desde el nacimiento hasta la edad escolar (6-8 años), sobre la salud respiratoria de un grupo de niños nacidos prematuramente (32-35 semanas de edad gestacional) y de otro de recién nacidos a término (a partir de la semana 37 de edad gestacional). Estudio estadístico realizado con el programa SPSS. VARIABLES - Variables demográficas, socio-ambientales, antecedentes familiares y antecedentes perinatales del niño/niña. Registro de enfermedades respiratorias (bronquiolitis y sibilancias recurrentes) - Medidas antropométricas (peso, talla, IMC). - Muestras biológicas: ? Muestra de sangre periférica para determinación de hemograma e IgE. ? Secreciones respiratorias para detección de virus respiratorio sincitial en los casos en que existió ingreso hospitalario por bronquiolitis, bronquitis sibilante u obstructiva. No se analizaron otros virus. - Encuesta ISAAC. - Estudio de la función pulmonar (espirometría forzada y prueba de broncodilatación) - Determinación de la fracción exhalada de óxido nítrico (FeNO) - Pruebas cutáneas de alergia. - Encuesta de calidad de vida. CONCLUSIONES Por lo que respecta a la morbilidad respiratoria en nuestro estudio: 1. La prevalencia de bronquiolitis en los recién nacidos pretérmino (32-35 semanas) fue mayor que en los RN a término y similar a la comunicada en prematuros nacidos con menos de 32 semanas de EG. En ninguna se aisló VRS y, fueron más graves y precoces que las de los nacidos a término. 2. Los RNPT presentaron más infecciones respiratorias y utilizaron más antibióticos en el primer año de vida y tras los tres primeros años, que los nacidos a término, con mayor frecuencia de sibilancias recurrentes (44,8%), aunque de menor gravedad, siendo la bronquiolitis previa factor de riesgo. 3. Tanto en los RNPT como en los RNAT, la bronquiolitis fue un factor de riesgo de sibilancias recurrentes. 4. La profilaxis con Palivizumab pareció ser efectiva, ya que ninguno de los RNPT tardíos que la recibieron fueron diagnosticados de bronquiolitis VRS positiva. No fue protector de sibilancias recurrentes y sí de la presencia de un patrón obstructivo, a los 6-8 años de edad 5. Los RNPT tienen una mayor prevalencia de asma (23,3%) y de mayor gravedad que los RNAT. En ambos, las sibilancias recurrentes constituyeron un factor de riesgo de asma. Por lo que respecta a los factores de riesgo y factores protectores de bronquiolitis o/y asma, en nuestro estudio: 1. Han constituido factores de riesgo de bronquiolitis para los RNPT: Sexo femenino, madre alérgica, edad materna superior a 32 años, asistencia a guardería, hábitat urbano, bajo peso al nacimiento y mes de nacimiento (julio-diciembre). Para los RNAT: Asma materno, y padre fumador durante el embarazo y para ambos, la dermatitis atopica y tener hermanos mayores. 2. Han constituido factores protectores de bronquiolitis para los RNPT, la FIV, el embarazo múltiple, padre no fumador durante el embarazo, la lactancia materna, y la ganancia de peso el primer año de vida inferior a dos percentiles. 3. Han constituido factores de riesgo de asma en los RNPT: tener hermanos mayores, padre alérgico, dermatitis atópica, uso de antibióticos el primer año y tras los tres años de vida. Y factores protectores de asma, la ganancia de peso, igual o superior a tres percentiles, el primer año de vida. 4. La prematuridad tardía ha constituido por sí misma, factor de riesgo de patrón obstructivo en la espirometría a la edad de 6-8 años. Por lo que respecta a factores de riesgo de atopia: 1. La prematuridad, independientemete de la EG, ha constituido un factor protector de dermatitis atópica. Sin embargo, su existencia, ha constituido un factor de riesgo de asma en los RNPT, no en los a término. 2. La tasa de atopia, tanto la diagnosticada antes de los 3 años como a los 6-8 años, ha sido mayor en los nacidos a término que en los pretérmino. La sensibilización alérgica (prik positivo) no ha constituido un factor de riesgo de asma ni en los RNAT, ni en los pretérmino.