Papel de la lipasa hepática y de los genes cdkn2a/2b en la aterosclerosis y la diabetes

• Autores: Irene Andrés Blasco
• Directores de la Tesis: Herminia González Navarro (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de València ( España ) en 2016
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Rafael Carmena Rodríguez (presid.), Pilar Sepúlveda Sanchis (secret.), Luke A Noon (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biomedicina y Biotecnología por la Universitat de València (Estudi General)
• Materias:
  • Ciencias médicas
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en:  RODERIC  TESEO 
• Resumen

  • La enfermedad cardiovascular (ECV) constituye la principal causa de mortalidad en el mundo. En el año 2030, según cálculos de los OMS, cerca de 23.6 millones de personas fallecerán a causa de la ECV. Una de las principales amenazas para la salud que se relaciona con los factores de riesgo cardiovascular es la diabetes mellitus tipo 2 (DMT2). La DMT2 y el síndrome metabólico (SMet) son dos factores con alto impacto sociosanitario ya que aumenta de 2 a 10 el riesgo de desarrollo de aterosclerosis y ECV. Estudios genéticos a gran escala han demostrado una asociación entre polimorfismos de base única en el locus Ink4/Arf con la DMT2 y enfermedad coronaria arterial (CAD). Otros estudios indican un papel protector del locus asociado con la edad. En la presente tesis se pretende profundizar en el papel del locus Ink4/Arf en el desarrollo de la resistencia a la insulina (RI) y en la DMT2 estudiando (1) su función en el metabolismo de los carbohidratos, en la funcionalidad del páncreas y en la homeostasis del hígado, (2) el efecto de la sobrexpresión del locus en la inflamación asociada y (3) la expresión del locus y caracterización de la inflamación asociada en pacientes con DMT2 y DMT2-CAD. Los resultados obtenidos de este objetivo indican que el locus Ink4/Arf tiene un papel protector al disminuir la RI, la inflamación y la esteatosis hepática, y que el desarrollo de DMT2 y CAD en pacientes se asocia con una bajada de la expresión de los genes Cdkn2a, Cdkn2b y Cdkn2bas en leucocitos, con un aumento de monocitos inflamatorios y una disminución de células T reguladoras. Por otro lado, estudios genéticos a gran escala en diabetes relacionan la lipasa hepática (HL) con un incremento de ECV, y otros estudios muestran un papel de la HL sobre las células inflamatorias. Por ello, nos planteamos investigar (1) el papel de la HL en la homeostasis de la glucosa y en la esteatosis hepática, (2) el papel de la HL en la aterosclerosis acelerada por RI y en la inflamación asociada, y por último (3) la expresión de la HL en células mononucleares de sangre periférica en pacientes con SMet con y sin RI. Los resultados obtenidos de este segundo objetivo indican que la deficiencia de HL en ratones alimentados con dieta alta en grasa y colesterol produce un estado avanzado de inflamación e intolerancia a la glucosa, que la inactivación génica de la HL en estadios de SMet/RI reduce la progresión de la placa de ateroma acompañada de una disminución de la actividad del eje inflamatorio LIGHT/LT?-R, y que en pacientes el aumento de la HL se correlaciona con RI, con progresión de la aterosclerosis y con la activación de la vía inflamatoria LIGHT/LT?-R.