Aportación de los estudios farmacodinámicos en el desarrollo de tratamientos dirigidos contra dianas moleculares de cascadas de señalización proliferativas

• Autores: Josep Tabernero Caturla
• Directores de la Tesis: Josep M. Baselga Torres (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 2012
• Idioma: catalán
• Tribunal Calificador de la Tesis: Josep Angel Bosch Gil (presid.), Joan Lluís Borràs Balada (secret.), Josep Maria Borràs Andrés (voc.)
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Ciencias clínicas
      • Oncología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: DDD
• Resumen

  • Esta tesis doctoral se ha realizado por compendio de publicaciones de dos estudios fase I desarrollados en el servicio de Oncología del Hospital Vall d’Hebron, de la Universitat Autònoma de Barcelona, en Barcelona, España. Los resultados de estos estudios han sido publicados en dos manuscritos originales diferentes en la revista Journal of Clinical Oncology (IF 17,157). El tema objeto de esta tesis doctoral describe un nuevo modelo de desarrollo de nuevos fármacos dirigidos a dianas biológicas en el tratamiento del cáncer. En concreto, los dos estudios describen dos maneras diferentes de inhibir las dos vías de señalización más potentes de proliferación y crecimiento celular que son críticas para la homeostasis de los tumores, la vía de RAS-RAF-MEK-MAPK y la vía de PI3K-Akt-mTOR. El primer manuscrito describe los resultados de un estudio fase I con un inhibidor del enzima farnesiltransferasa, BMS-214662, en pacientes con tumores solidos avanzados. La farnesiltransferasa es un enzima clave en la modificación de la molécula Pro-RAS a la molecula RAS. El estudio no se desarrolla solo como un estudio fase I convencional de escalada de dosis, sino que además contempla una evaluación completa farmacocinética y una serie de estudios farmacodinámicos en tejidos sustitutivos (piel) y en muestras de tumor para poder efectuar una modelización farmacocinética-farmacodinámica. Este enfoque nos permite diseccionar los mecanismos intrínsecos de acción del fármaco con la identificación de la mejor relación entre exposición/efecto farmacodinámico/seguridad en muestras pareadas de piel y de tejido tumoral. Nuestro grupo y otros grupos han demostrado que este modelo es altamente eficaz para desarrollar nuevos fármacos dirigidos a dianas terapéuticas en el campo de la oncología, ya que nos permite definir el mejor esquema y la mejor dosis para continuar el desarrollo del fármaco ya sea como agente único o en combinación con otros fármacos antitumorales. En este caso particular, el mejor esquema para continuar el desarrollo del fármaco es una administración en infusión de 24 horas, con una cadencia semanal a la dosis de 275 mg/m2, y el mecanismo intrínseco de acción antitumoral del fármaco es por inducción de apoptosis. Este compuesto continua desarrollo clínico en síndromes linfo- y mielo-proliferativos. El segundo manuscrito describe un estudio fase I farmacocinético/farmacodinámico con everolimos o RAD001, un inhibidor alostérico de mTOR, en pacientes con tumores solidos avanzados. Everolimus, al igual que otros derivados de la rapamicina, fue inicialmente desarrollado como inmunosupresor en pacientes sometidos trasplantes de órganos. Tras una evaluación preclínica amplia se observó que los derivados de la rapamicina tenían una elevada actividad antitumoral en varios modelos de tumores. Este estudio fase I se desarrolló para determinar el mejor esquema y dosis de este inhibidor oral de mTOR. Se evaluaron dos esquemas terapéuticos, semanal y diario oral continuo. Los resultados farmacocinéticos/farmacodinámicos demostraron de forma inequívoca que la administración diaria continuada producía una inhibición profunda y más sostenida de la señalización mediada por mTOR. La dosis recomendada se estableció en 10 mg al día. Con este esquema y dosis recomendados, everolimus se ha desarrollado de manera satisfactoria en pacientes con cáncer de células renales avanzado, tumores neuroendocrinos pancreáticos, pacientes con esclerosis tuberosa y astrocitomas sub-ependimarios y en pacientes con cáncer de mama refractarias a tratamiento hormonal en combinación con letrozol. Como sumario de los resultados de esta tesis doctoral, el modelo farmacocinético-farmacodinámico de desarrollo de nuevos fármacos en el área de la oncología permite definir de forma más acertada la dosis óptima biológica. Este modelo permite, además, obtener datos muy importantes del mecanismo de acción de los fármacos y de sus acciones biológicas así como obtener información de los potenciales mecanismos de resistencia primaria y adquirida.