Resumen de Regulación de la hidroximetilglutaril-coenzima A reductasa por el TNFalfa y su mensajero intracelular ceramida en células U-937, HL-60, Hep-G2 y FRTL-5
El TNFalfa induce en las células un amplio abanico de respuestas entre las que destacan la inhibición del crecimiento y la apoptosis. Los mecanismos de señalización intracelular subsiguientes a la unión de esta citoquina a su receptor no se conocen todavía en su totalidad pero implican la activación/inactivación de una extensa variedad de genes entre los que podría encontrarse el de la HMG-CoA reductasa, un ezima directamente implicado en la síntesis de moléculas relacionadas con la maquinaria proliferativa de la célula. En esta memoria demostramos, por primera vez, como el TNFalfa y su mensajero itracelular la ceramida inhiben la expresión y la actividad de la HMG-CoA reductasa en células HL-60 y U-937, dos líneas celulares que detienen su proliferación y entran en apoptosis en respuesta a la citoquina. Al mismo tiempo, mostramos como el TNFalfa y su mensajero aumentan la expresión y la actividad de la HMG-CoA reductasa en dos tipos celulares, Hep-G2 y FRTL-5, donde el agonista no afecta o incluso induce su proliferación. Además, la inhibición de la actividad de la HMG-CoA reductasa resulta en la interrupción de la maduración de p21ras en respuesta a TNFalfa, efecto que conseguimos revertir en células HL-60 con la adición de mevalonato, el producto de reacción de la HMG-CoA reductasa. Por último, nuestros resultados muestran como la apoptosis inducida por el TNFalfa y su mensajero intracelular la ceramida en células HL-60 y U-937, se previene parcialmente con la reposición de mevalonato, lo que sugiere que la inhibición de la expresión y la actividad de la HMG-CoA reductasa es parte del mecanismo por el que la citoquina y su mensajero inducen el proceso apoptótico.
