PINK1: a critical protein kinase in the molecular mechanisms involved in Cancer and Parkinson's disease
- Autores: Judit Jiménez Sainz
- Directores de la Tesis: Rafael Pulido Murillo (dir. tes.), Arnaud Berthier (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de València ( España ) en 2012
- Idioma: inglés
- Tribunal Calificador de la Tesis: Matthew Gegg (presid.), Jordi Perez Tur (secret.), Patricia Boya Tremoleda (voc.)
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- Resumen
El cáncer y la enfermedad de Parkinson (PD) son dos enfermedades en las que el mecanismo pato- fisiológico final no está completamente definido. Datos epidemiológicos indican que los pacientes con PD poseen bajo riesgo de cáncer, con la excepción de melanoma maligno y cánceres de piel, tiroides y mama, lo que sugiere una conexión funcional entre PD y cáncer. Apoyando esta conexión, la desregulación de la homeostasis mitocondrial es una característica importante en la patogénesis de ambas enfermedades. Recientemente, varios genes asociados a PD, tales como Parkin, LRRK2, DJ-1, y PINK1, han sido propuestos como moduladores de procesos cancerígenos. Mutaciones en el gen de PINK1 están asociadas con PD hereditaria de comienzo temprano. PINK1 es una quinasa de proteínas cuyo mRNA está expresado a altos niveles en varias líneas celulares de carcinoma y en células que sobre-expresan PTEN. PINK1 protege a las células de la apoptosis mediada por la mitocondria, controlando la homeostasis mitocondrial a través de la cadena de transporte electrónico, el potencial de membrana mitocondrial, la homeostasis del calcio y la producción de ROS. Además, PINK1, junto con Parkin, ha sido asociado a procesos de dinámica mitocondrial y mitofagia. Con objeto de definir la función de PINK1 en cáncer y la enfermedad de Parkinson, en relación con la homeostasis mitocondrial, presentamos el análisis de procesos de apoptosis, función mitocondrial, mitofagia y supervivencia/proliferación en células SH-SY5Y (células dopaminérgicas humanas) y MCF-7 (células de carcinoma mamario humano) que sobre-expresan PINK1 wild-type (wt) o mutaciones de cambio de aminoácido (mutación cataliticamente inactiva (K219M), mutaciones asociadas a PD (A168P, G309D, L347P y W437X) o formas truncadas ( C, N y N-C)) de PINK1. Además, examinamos la expresión del mRNA de PINK1 y de genes relacionados con PINK1 en muestras de tumores de mama. Nuestros resultados demuestran que PINK1 wt, pero no las mutaciones de cambio de aminoácido o formas truncadas, controla la función mitocondrial y posee una función anti-apoptótica en la apoptosis mediada por la mitocondria. Además, PINK1 wt bloquea procesos tumorigénicos tales como invasión, crecimiento independiente de anclaje, proliferación y progresión del ciclo celular.
