Autoimmunitat sinàptica com a causa d’encefalitis associada a teratoma, epilèpsia i recidives post-encefalitis herpètica a la infància

• Autores: Thais Armangué Salvador
• Directores de la Tesis: Josep Dalmau Obrador (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2015
• Idioma: catalán
• Tribunal Calificador de la Tesis: Silvia Tenembaum (presid.), Manuel Juan Otero (secret.), Manuel Roig Quilis (voc.)
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Ciencias clínicas
      • Pediatría
    • Medicina interna
      • Enfermedades infecciosas
      • Neurología
    • Patología
      • Inmunopatología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en:  TESEO  Dipòsit Digital de la UB 
• Resumen

  • Resumen Introducción: En los últimos 7 años, se ha identificado una nueva categoría de encefalitis asociada a anticuerpos contra superficie neuronal, que cursan con psicosis, catatonia, crisis epilpepticas, y movimientos anormales. Estos desórdenes son potencialmente letales, pero curables si se reconocen y se tratan. Hipótesis: Un subgrupo de encefalitis pediátricas previamente consideradas idiopáticas o post-infecciosas están causadas por anticuerpos dirigidos contra antígenos sinápticos o de la membrana neuronal. Objetivos: Caracterización clínica e inmunológica de encefalitis pediátricas de etiología no filiadas, centrándonos en 3 grupos de pacientes con evidencia preliminar de un origen inmunomediado: 1) encefalitis asociada a la presencia de un teratoma a nivel sistémico; 2) encefalitis con crisis refractarias y status epiléptico; y 3) recidivas neurológicas post-encefalitis herpética (EHS). Metodología: Estudio clínico e inmunológico de pacientes con los desórdenes propuestos. Para la identificación de los antígenos se ha utilizado una estrategia previamente validada consistente en una selección clínica de pacientes con fenotipos similares asociado a técnicas de despistaje inmunológico desarrolladas y adaptadas para la detección de anticuerpos dirigidos contra antígenos de superficie neuronal, incluyendo: inmunohistoquímica en cultivos de neuronas, inmunoprecipitación, y caracterización de antígenos mediante espectometría de masas. Los efectos de los anticuerpos de los pacientes sobre los antígenos diana se han investigado en cultivos de neuronas disociadas de hipocampo de rata. Resultados: Por objetivos específicos: 1) Hemos identificado un nuevo fenotipo paraneoplásico del síndrome de opsoclonus-mioclonus y de encefalitis con afectación de tronco y cerebelo asociada a la presencia de un teratoma sistémico, sin anticuerpos anti-NMDAR, que afecta de forma predominante a pacientes jóvenes, y que responde favorablemente a inmunoterapia y a resección tumoral. 2) Hemos caracterizado un nuevo anticuerpo dirigido contra el receptor sináptico GABAA involucrado en encefalitis con crisis refractarias y status epilepticus, que afecta de forma predominante a niños y adultos jóvenes. En el modelo in vitro estos anticuerpos producen una disminución de los receptores GABAA en la sinapsis, y estos efectos son reversibles en eliminar los anticuerpos del medio de cultivo. 3) Hemos demostrado que la EHS es un fuerte desencadenante de autoinmunidad sináptica no restringida a NMDAR. Hemos descrito por primera vez que anticuerpos contra NMDAR o otras proteínas sinápticas pueden ser causa de recidivas autoinmunes post-EHS. En niños pequeños estas recidivas se manifiestan en forma ¿coreoatetosis post-EHS¿ con o sin crisis refractarias y status epiléptico acompañante, y en adolescentes y adultos se manifiestan predominantemente con síntomas psiquiátricos. Conclusiones: Estos estudios han resultado en la identificación de nuevos síndromes y respuestas inmunológicas, en la caracterización de las dianas antigénicas, y en el desarrollo de un test diagnóstico para un grupo de encefalitis infantiles inmunomediadas. Los estudios han cambiado los paradigmas de diagnóstico y tratamiento de las encefalitis infantiles. Esto se debe en gran parte a que las investigaciones han facilitado el diagnóstico y tratamiento precoz de desórdenes de etiología previamente desconocida con frecuente respuesta favorable a la inmunoterapia.