Validación de los procesos de limpieza en la industria farmacéutica, mediante la aplicación del análisis de riesgo, seguridad toxicológica y UPLC

• Autores: Wafae Rezquellah
• Directores de la Tesis: Pilar Pérez Lozano (dir. tes.), Encarna García Montoya (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2015
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: José María Suñé Negre (presid.), Martí Pujol Forn (secret.), María Jesús Alonso Pérez (voc.)
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Farmacología
      • Normalización de los medicamentos
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en:  TDX  Dipòsit Digital de la UB 
• Resumen

  • En sus procesos de fabricación, la industria farmacéutica debe cumplir con las garantías de calidad y seguridad. Durante las últimas décadas ha ido adquiriendo importancia la validación de los procesos de limpieza de los equipos de producción con el objetivo de minimizar la contaminación cruzada. El establecimiento de los límites de residuos aceptables para la validación de la limpieza en base a criterios científicos es un asunto que aún no se ha resuelto. Este trabajo pretende desarrollar una metodología universal, efectiva, económica y extrapolable en el tiempo para llevar a cabo la validación de los procesos de limpieza en una planta piloto aplicando las herramientas de análisis de riesgo (ICH Q9) Quality Risk Management (según el anexo 20 GMP), para la elección de los equipos a estudiar y aplicando también el concepto de TTC (el umbral de preocupación toxicológica) para el cálculo del límite permisible residual. Por otro lado, en la aproximación tradicional, cada principio activo requiere una validación de limpieza diferente, mientras que con el presente trabajo se pretende desarrollar un único sistema de gestión para la validación de la limpieza de todos los equipos y todos los principios activos introduciendo el concepto del peor caso. La metodología empleada para este estudio incluye la recopilación de todos los datos relativos a los proyectos de producción llevados a cabo en la planta piloto entre el año 2000 y 2010 para determinar qué equipos son los que requieren una validación prioritaria. Para estos equipos se establece un análisis de riesgo aplicando la técnica RRF (Risk Ranking and Filtering) para determinar los equipos que requieren una validación prioritaria, en base a una serie de factores y grado de riesgo (criticidad) previamente establecidos y cuantificados como son: tipo de material, desmontaje del equipo, puntos muertos, facilidad de limpieza y superficie. Por otro lado, se desarrolla y se validada el método analítico de HPLC/UPLC para determinar y cuantificar la quetiapina fumarato (Api utilizado como trazador) en trazas, y para hacerlo se estudian los siguientes parámetros: selectividad, pureza, linealidad, precisión, exactitud y robustez. Como se estudia el tiempo de permanencia sucio (Dirty hold time) del equipo durante un y cuatro días utilizando dos métodos extremos de limpieza y se concluye que a partir de cuatro días se tendrá que volver a limpiar el equipo. Además se optimiza el proceso de limpieza utilizando un diseño factorial fraccionado de cuatro factores y tres niveles de cada factor para cada punto de muestreo, se analiza estadísticamente con el programa Statgraphics Plus 5.0 para determinar los factores principales y el espacio de diseño del método de limpieza de los equipos. También se hace un estudio del factor de recuperación para dos tipos de material: acero inoxidable y plástico. Los resultados encontrados son 93,01% para el acero inoxidable y 98,71% para el plástico y esto demuestra que el procedimiento de muestreo es correcto y adecuado para la toma de muestras de residuos. Por último se valida el método de muestreo (químico y microbiológico) para el análisis de los equipos. El análisis microbiológico se hace en dos tiempos, tras la finalización del procedimiento de limpieza y cuatro días después y los resultados encontrados demuestran que la contaminación detectada estaría dentro de lo esperado. En resumen, se persigue cumplir las normas de correcta fabricación (NCF) mediante el establecimiento de unos límites de aceptación lógicos y justificables. Se pretende crear un sistema de gestión de la validación de los procesos de limpieza utilizados en la planta piloto que servirá para detectar de forma rápida si el sistema permanece en estado o consideración “validado” o requiere más esfuerzo de validación cada vez que se tenga que trabajar con un nuevo principio activo.