Clonalidad hematopoyética en la policitemia vera y la trombocitemia esencial y su papel en la transformación mielofibrótica
- Autores: Luz Martínez Avilés
- Directores de la Tesis: Carles Besses Raebel (dir. tes.), Beatriz Bellosillo Paricio (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 2015
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Jordi Sierra Gil (presid.), Francesc Solé Ristol (secret.), Francisco Cervantes Requena (voc.)
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- Resumen
Las neoplasias mieloproliferativas (NM) son enfermedades clonales originadas en una célula madre hematopoyética caracterizadas por la proliferación de células maduras de una o varias líneas mieloides y que presentan cierto riesgo de progresión a leucemia aguda o a presentar fallo medular debido a la aparición de mielofibrosis, durante la evolución de la enfermedad. En el año 2005 se describió la mutación JAK2V617F que se detecta en el 95% de la Policitemia Vera (PV) y en el 60% de la Trombocitemia Esencial (TE) y la Mielofibrosis Primaria (MFP). Posteriormente, se describieron otros marcadores moleculares implicados en vías de señalización (LNK, SOCS, CBL), en procesos epigenéticos (TET2, ASXL1, IDH1, IDH2, EZH2) o en la maquinaria del splicing del ARN mensajero (SF3B1, SRSF2, U2AF1). En general, estos marcadores se observan en bajos porcentajes en las NM y ninguno es específico de estas enfermedades. Más recientemente, a finales del año 2013, se reportó la presencia de mutaciones en el gen CALR en un 49-84% de las TE y un 67-88% de las MFP JAK2V617F negativas, convirtiéndose en el segundo marcador molecular más frecuente de las NM. Desde su descubrimiento, la mutación JAK2V617F ha sido un criterio para el diagnóstico de las NM clásicas (PV, TE, MFP). Dada su elevada frecuencia, las mutaciones en CALR ya se han propuesto como futuro criterio diagnóstico a incluir en las próximas guías de clasificación de la OMS, mientras que el papel a nivel diagnóstico de otros marcadores es más limitado. Sin embargo, existen varios estudios que reportan que la presencia de alteraciones adicionales a JAK2 o CALR pueden tener un papel en la progresión de la TE o la PV a mielofibrosis o leucemia aguda mieloide. El objetivo principal del trabajo fue identificar si la detección de una hematopoyesis clonal puede tener un papel en la transformación de las NM. Los dos primeros trabajos se basaron en el estudio de una cohorte de pacientes, principalmente con TE JAK2V617F negativos. Lo resultados mostraron que la presencia de alteraciones en nuevos marcadores moleculares como TET2, ASXL1, IDH1/2 y c-CBL son infrecuentes en este grupo de pacientes. También se observó que en la TE JAK2V617F negativa, la detección de clonalidad hematopoyética mediante el análisis del patrón de inactivación del cromosoma X, analizando el polimorfismo del gen HUMARA, se asocia a mayor riesgo de transformación mielofibrótica. Además, aunque los resultados no fueron estadísticamente significativos, se observó cierta tendencia a la asociación entre presentar alteraciones distintas a JAK2V617F y la transformación de la enfermedad. En el tercer trabajo, se realizó un estudio mutacional de nuevos marcadores, en una cohorte de pacientes con mielofibrosis post-trombocitémica (MF post-TE) y mielofibrosis post-policitémica (MF post-PV) y se comparó con el de los pacientes con NM en fase crónica. Los resultados mostraron que la presencia de mutaciones en los genes del spliceosoma son infrecuentes en la TE y PV en fase crónica, y que existe un perfil de mutaciones de los genes de la maquinaria del splicing distinto entre los pacientes con MFP y los pacientes con MF post-TE o MF post-PV. De forma similar, en el grupo de TE y PV con mielofibrosis secundaria, no se pudo demostrar significación estadística entre la presencia de mutaciones adicionales a JAK2 y el riesgo de transformación mielofibrótica. Aun así, cabe destacar que la incidencia de mutaciones era superior en los pacientes evolucionados respecto a los de fase crónica, acorde también a lo descrito en la literatura.
