Resumen de Estudio farmacocinético preclínico de un inhibidor de la sulfatasa esteroidal
Silvia Elisabet Blanch López
El principio activo sometido a estudio es irosustat, un novedoso inhibidor irreversible de la sulfatasa esteroidal (STS), que actúa bloqueando la síntesis de estrógenos que están implicados en el desarrollo y progresión del cáncer de mama hormonodependiente. El objetivo principal de esta investigación es evaluar las características farmacocinéticas preclínicas de irosustat. Para ello, se investigan en tres especies animales, rata, perro y mono, los procesos de absorción, distribución y eliminación que intervienen en el paso del compuesto por el organismo. El primer aspecto característico del producto, y relevante desde un punto de vista farmacocinético, es su unión reversible a la anhidrasa carbónica II (CA II) del interior de los eritrocitos. La farmacocinética de irosustat depende de la magnitud de dicha unión: el aumento de la unión a CA II prolonga su semivida en sangre, mientras que un desplazamiento de dicha unión provoca una aceleración en la eliminación. Este fenómeno ha supuesto una dificultad para el estudio farmacocinético de irosustat, especialmente en cuanto a la manipulación y conservación de las muestras biológicas. Por un lado, se han determinado simultáneamente las concentraciones de irosustat en plasma y sangre, mediante una metodología consistente en cromatografía líquida de alta eficacia acoplada a espectrometría de masas, con un límite de cuantificación de 0.025 ng/ml en ambas matrices biológicas. Por otro lado, se ha establecido el protocolo a seguir para manipular correctamente las muestras de plasma y sangre. La absorción de irosustat es relativamente rápida, puesto que los valores de Cmax en plasma se alcanzan generalmente alrededor de 1 hora post administración en rata, perro y mono. En plasma de rata y perro, la biodisponibilidad absoluta de irosustat en 1% metilcelulosa es incompleta y decrece al incrementar las dosis. Los valores hallados en rata oscilan entre 27.0% y 11.9% en el intervalo de dosis de 3 a 300 mg/kg, y en perro entre 84.1% y 44.5% a las dosis de 0.25 a 25 mg/kg. Cuando la biodisponibilidad se calcula a partir de las concentraciones de irosustat en sangre, los resultados hallados son muy superiores debido al efecto protector que ejercen los eritrocitos frente a la degradación y/o el metabolismo. La ausencia de linealidad cinética a las dosis superiores se ha atribuido a una falta de absorción de irosustat, debido a su limitada solubilidad. En referencia a la distribución, irosustat presenta una alta fijación a proteínas plasmáticas (>96%). Al administrar 14C irosustat a la rata, se observa que la radioactividad se distribuye ampliamente en los tejidos y no existe un fenómeno de fijación asociada a la melanina. Utilizando las herramientas de la farmacocinética poblacional, se ha construido un modelo no lineal de efectos mixtos en rata y perro, que se caracteriza por incorporar un proceso de distribución no lineal que considera la entrada inmediata de irosustat al interior de los eritrocitos para explicar el comportamiento farmacocinético de irosustat en plasma y sangre. El aclaramiento plasmático de irosustat es de 0.129 l/h en la rata y de 31.9 l/h en el perro, con variabilidades interindividuales de 3.8% y 33%, respectivamente. El volumen de distribución poblacional es de 0.11 l en la rata y de 4.5 l en el perro, no pudiéndose incluir variabilidad interindividual para este parámetro. Irosustat se elimina extensivamente metabolizado por el hígado y su principal vía de excreción es mayoritariamente la vía renal en las tres especies ensayadas.
