Farmacocinética poblacional de lopinavir y ritonavir en pacientes adultos infectados por el VIH

• Autores: J. Moltó Marhuenda
• Directores de la Tesis: Marta Valle Cano (dir. tes.), Bonaventura Clotet Sala (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 2008
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Jordi Tor Aguilera (presid.), Esteban Ribera Pascuet (secret.), Francesc Vidal Marsal (voc.), Sebastián Videla Cés (voc.), Miren Karmele Zamacona Palomar (voc.)
• Materias:
  • Ciencias médicas
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en:  TDX  DDD 
• Resumen

  • Objetivos: 1.- Determinar la variabilidad interindividual de la concentración valle en plasma de los fármacos inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de los nucleósidos (ITINAN) y de los inhibidores de la proteasa (IP) del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), así como la proporción de pacientes infectados por el VIH en tratamiento antirretroviral con concentraciones valle de los fármacos por debajo de la concentración mínima eficaz en la practica clínica habitual. 2.- Evaluar la influencia de la co-infección por el virus de la hepatitis C (VHC) y el grado de fibrosis hepática asociado a la misma en la exposición a lopinavir y ritonavir en un grupo de pacientes infectados por el VIH sin evidencia de insuficiencia hepática. 3.- Desarrollar y validar un modelo farmacocinético poblacional simultáneo para lopinavir y ritonavir incluyendo las características individuales que explican parte de la variabilidad cinética de los fármacos observada en la práctica clínica así como la interacción entre lopinavir y ritonavir.Métodos: Para alcanzar el primer objetivo de realizó un estudio transversal en el que se determinó la concentración valle de los ITINAN e IP en todos los pacientes que acudieron a a unidad de VIH del Hospital Universitari Germans Trias i Pujol durante un periodo de dos semanas. Para alcanzar el segundo y tercer objetivos se realizó un estudio en el que se determinó la concentración de lopinavir y ritonavir en plasma en un grupo de pacientes en tratamiento estable con lopinavir/ritonavir, inmediatamente antes y durante las 12 siguientes a la administración de una dosis de lopinavir/ritonavir de 400/100 mg. Para lograr el segundo objetivo se realizó un análisis farmacocinético no compartimental mediante el programa informático WinNonlin (Versión 2.0; Pharsight, Mountain View, CA). El modelo farmacocinético poblacional simultáneo para ritonavir y lopinavir se desarrolló mediante el programa informático NONMEM.Resultados: La variabilidad interindividual de la concentración valle de los ITINAN e IP se estimó en aproximadamente el 50% (coeficiente de variación), y un 12% de los pacientes infectados por el VIH presentaban concentraciones valle de ITINAN o IP en plasma inferiores a la concentración mínima eficaz. Utilizando un análisis de datos no compartimental, los pacientes co-infectados por el VHC que tenían fibrosis hepática avanzada (F3-F4) mostraron un aumento significativo del volumen de distribución aparente de lopinavir así como una reducción del 50% en el aclaramiento y una mayor exposición a ritonavir que los pacientes no co-infectados o que los co-infectados sin fibrosis hepática avanzada. El mejor modelo farmacocinético poblacional que mejor describió la evolución temporal de las concentraciones de lopinavir y ritonavir fue un modelo monocompartimental con absorción y eliminación de primer orden. El análisis poblacional confirmó a reducción del aclaramiento de ritonavir en los pacientes co-infectados por el VHC en presencia de grados avanzados de fibrosis hepática. Además, el aclaramiento y el volumen de distribución aparentes de lopinavir se relacionaron de forma inversa con la concentración plasmática de alfa-1 glicoproteína ácida. Aunque la inhibición del aclaramiento de lopinavir por parte de ritonavir se describió en función del área bajo a curva de concentración-tiempo y de la concentración de ritonavir en cada punto de tiempo, la segunda estrategia proporcionó una mejor descripción de los datos observados. Utilizando un modelo de efecto máximo, se estimó que ritonavir podía ser capaz de inhibir por completo el aclaramiento de lopinavir (Imax 1), y la concentración de ritonavir necesaria para inhibir el aclaramiento de lopinavir fue de 0.36 mg/L. El modelo final fue posteriormente validado mediante simulaciones y en un grupo de pacientes no empleado para el desarrollo del modelo, sin objetivarse desviaciones sistemáticas y con una precisión adecuada.