Estudio y cribado virtual de compuestos químicos antivirales (VIH). Estudio de la modulación alostérica de agonistas y antagonistas del receptor celular CXCR4

• Autores: Jesús M. Planesas Galvez
• Directores de la Tesis: Violeta Isabel Pérez Nueno (dir. tes.), Jordi Teixidó i Closa (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat Ramon Llull ( España ) en 2015
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Miquel Duran Portas (presid.), José Ignacio Borrell Bilbao (secret.), Patrick Aloy Calaf (voc.), Jordi Villà Freixa (voc.), Gerard Pujadas Anguiano (voc.)
• Materias:
  • Física
    • Física molecular
      • Moléculas orgánicas
  • Química
    • Bioquímica
      • Farmacología molecular
    • Química macromolecular
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: TDX
• Resumen

  • Els mètodes de descobriment de nous fàrmacs han evolucionat recentment gràcies a la resolució de les estructures proteiques que actuen com a dianes terapèutiques responsables de malalties o desregulacions biològiques. Aquestes estructures proteiques tridimensionals, juntament amb el desenvolupament de noves tècniques computacionals permeten el desenvolupament accelerat de nous compostos candidats a esdevenir fàrmacs. El present treball s’inicia proposant un nou mètode que millora l’elecció de compostos candidats a ser inhibidors d’una “diana difícil”, però ben coneguda com és el receptor VEGFR-2, a partir de la seva estructura tridimensional cristal·litzada, així com de compostos inhibidors coneguts de l’esmentada diana. La resolució tridimensional de l’estructura CXCR4 mitjançant cristal•lografia de raigs X a l’any 2010, ha esdevingut un avenç important a l’hora de millorar el disseny de compostos inhibidors del VIH, així com compostos antitumorals, malalties en les que intervé de forma determinant el receptor CXCR4. Així doncs, els models de cribratge virtual desenvolupats abans del 2010 dins el laboratori de disseny molecular de l’IQS (GEM) han estat generats a partir de models creats per homologia vers a altres proteïnes GPCRs i/o s’han basat solament en la forma de lligands coneguts. D’aquesta forma, a partir de les diferents estructures proteiques publicades de CXCR4, s’ha avaluat quina d’aquestes estructures presenta la conformació que distingeix millor els compostos antagonistes actius dels compostos inactius. A més, s’han avaluat múltiples mètodes de cribratge virtual de CXCR4 basats en l’estructura, en la forma del lligand i mitjançant models farmacofòrics. Una vegada obtinguda la millor estructura de CXCR4 i els millors mètodes de cribratge virtual retrospectiu, es realitzen cribratges virtuals prospectius d’una nova quimioteca generada de forma combinatòria, basada en estructures anàlogues prèviament desenvolupades al laboratori de disseny molecular de l’IQS. Addicionalment, s’ha estudiat el comportament al·lostèric del receptor CXCR4 davant de moduladors antagonistes petits i moduladors al·lostèrics agonistes de naturalesa pèptica. CXCR4 és qualificada com a una “diana difícil” per la gran mida del seu lloc actiu ortostèric, així com per l’ampli número de funcions reguladores en les que intervé el receptor. Per això la modulació al·lostèrica en CXCR4 s’ha estudiat utilitzant diferents aproximacions com són el docking cec, docking proteïna-proteïna, docking per subllocs d’unió i dinàmica molecular.