Resumen de Defective sarcoplasmic reticulum-mitochondria communication in aged heart and its effect on ischemia and reperfusion injury
Las alteraciones mitocondriales están vinculadas a la mayor vulnerabilidad de padecer enfermedades durante el envejecimiento. La edad avanzada es un factor determinante de la incidencia y gravedad de la cardiopatía isquémica. Estudios preclínicos sugieren la existencia de un daño celular intrínseco, por mecanismos no del todo establecidos, que contribuye a un incremento de la susceptibilidad del miocardio senescente al daño isquémico. Esta tesis investiga el papel de la comunicación mitocondria-retículo sarcoplásmico (RS) en el deterioro funcional de los cardiomiocitos durante el envejecimiento. El estudio ecocardiográfico ha demostrado que la función cardiaca en el reposo se mantiene preservada en los animales viejos. No se han observado cambios debidos a la edad en el potencial de membrana mitocondrial ni en el consumo de oxígeno en condiciones de reposo en mitocondrias aisladas de corazones de ratón. El consumo de oxígeno inducido por ADP ha revelado que las mitocondrias interfibrilares de corazones viejos no alcanzan el nivel respiratorio máximo. Análisis proteómicos de segunda generación han demostrado un aumento de la oxidación de proteínas mitocondriales relacionado con el envejecimiento. Esta tesis ha investigado el posible efecto de la edad sobre la capacidad de las mitocondrias para captar calcio. En cardiomiocitos la captación mitocondrial del calcio procedente del RS se ha visto reducida de forma significativa en el envejecimiento. Esta disminución de la captación de calcio mitocondrial se asoció a una reducida capacidad de regeneración de NAD(P)H y a un incremento de la producción de ROS mitocondriales en cardiomiocitos viejos. Ensayos de inmunofluorescencia y de ligación por proximidad han revelado una comunicación defectuosa entre la mitocondria y el RS en cardiomiocitos de corazones senescentes. La desestructuración de las uniones entre el RS y la mitocondria con colchicina fue capaz de reproducir el efecto de la edad sobre las alteraciones en el manejo/transferencia de calcio entre ambos orgánulos en cardiomiocitos jóvenes. La segunda parte de este trabajo investiga el impacto potencial de las alteraciones mitocondriales sobre los efectos adversos del envejecimiento en el daño por isquemia y reperfusión (IR). Los corazones aislados y perfundidos de ratones viejos sometidos a IR desarrollaron mayor rotura sarcolemal y tamaño de infarto, junto con un retraso significativo del desarrollo del rigor isquémico. Los cardiomiocitos viejos sometidos a isquemia, desarrollaron una caída más rápida del potencial de membrana mitocondrial (??m) junto con un retraso paradójico en la aparición del rigor. La tasa de recuperación transitoria del ??m durante los primeros minutos de isquemia, debida a la actividad reversa de la FoF1-ATPsintasa, se encontró significativamente disminuida en cardiomiocitos viejos. El análisis proteómico ha demostrado un aumento de la oxidación de diferentes subunidades de la FoF1-ATPsintasa asociado al envejecimiento. La alteración del ??m observado en los cardiomiocitos viejos se asoció a una menor captación de calcio mitocondrial durante la IR. A pesar de esto, el desarrollo de permeabilidad transitoria (mPT) fue mayor en los cardiomiocitos senescentes y este efecto se correlacionó con una mayor hipercontractura y muerte celular en reperfusión. Por lo tanto, el desarrollo de una comunicación defectuosa entre el RS y la mitocondria durante el envejecimiento produce un intercambio ineficiente de calcio entre ambos orgánulos, que contribuye al desajuste en la demanda/aporte de energía y a un aumento consiguiente del estrés oxidativo. La oxidación de la FoF1-ATPsintasa se asocia a una alteración de su funcionamiento y a un incremento de la sensibilidad de la mitocondria para desarrollar mPT. Debido al modelo recientemente propuesto según el cual la FoF1-ATPsintasa forma parte del mPTP, es posible especular que la oxidación de esta enzima está asociada al aumento del daño por IR en el miocardio senescente.
