Priming neuroblastoma for cisplatin and etoposide drug therapy: Role of NF-?B in TNF?-induced expression of Fas

• Autores: Koen Galenkamp
• Directores de la Tesis: Joan Xavier Comella i Carnicé (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 2015
• Idioma: inglés
• Tribunal Calificador de la Tesis: Abelardo López Rivas (presid.), Víctor J. Yuste Mateos (secret.), Steven de Jong (voc.)
• Materias:
  • Química
    • Bioquímica
      • Quimioterapia
      • Biología molecular
  • Ciencias de la vida
    • Biología celular
      • Cultivo celular
  • Ciencias médicas
    • Farmacodinámica
      • Mecanismos de acción de los medicamentos
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en:  TESEO  DDD 
• Resumen

  • El neuroblastoma (NB) es un cáncer pediátrico que representa ~15% de muertes en cánceres infantiles. Los NBs de alto riesgo se caracterizan por una gran heterogeneidad e agresividad, que conlleva un mal pronóstico para el paciente. A pesar de las mejoras alcanzadas con las estrategias estándar en los últimos 20 años, la prevalencia de supervivencia después de cinco años continua por debajo del 50%. Esta situación pone de manifiesto la necesidad del desarrollo de nuevas estrategias para afrontar este problema. La activación de los receptores de muerte (DR) se ha propuesto como una alternativa a los tratamientos clásicos de quimio- y radio-terapia en distintos tipos de cáncer. En el caso de los NBs, esta aproximación fue descartada por el hecho de que entre un 50 y 70% de ellos no presentan expresión de caspasa-8. A pesar de ello, un grupo significativo de pacientes de NB se podrían beneficiar de un tratamiento que promoviera la muerte a través de la activación de los DR. Se conoce poco de la vía de señalización activada por los DR (especialmente Fas y TNFR1) y de su regulación en NBs, por ello consideramos básico su estudio antes de testar su posible relevancia terapéutica. Dado a que se ha descrito que la citoquina TNF? induce la expresión de Fas en diferentes tipos de cáncer, nosotros decidimos abordar el co-tratamiento de TNF? con FasL como estrategia terapéutica para el tratamiento de NB. Para llevar a cabo nuestro estudio, caracterizamos la señalización intracelular y la inducción de muerte a través de TNFR1 y Fas en ocho líneas celulares clínicamente representativas de NB. Observamos que el tratamiento con TNF? induce la expresión de Fas a través de la activación de la vía NF- ?B e sensibiliza a la muerte inducida por FasL. A demás, el tratamiento con TNF? promueve la citotoxicidad de agentes genotóxicos, como cisplatino y etoposido, a través de la activación de la caspasa-8. La caracterización más en detalle que realizamos nos llevó a la conclusión que la heterogeneidad presente en neuroblastomas también se hace patente en los niveles de expresión de Fas y en su modulación por TNF?. La sensibilización a la muerte inducida por FasL, cisplatino o etoposido mediada por TNF? solo se podía observar en aquellos NBs donde TNF? era capaz de inducir la expresión de Fas. En conclusión, nuestros resultados evidencian que TNF? sensibiliza NBs a la muerte inducida por FasL a través de la inducción de la transcripción de FAS mediada por NF- ?B. A demás, el pre-tratamiento con TNF? incrementa la muerte inducida por cisplatino y etoposido. Nuestros resultados revelan un nuevo mecanismo que pude mejorar los tratamientos que actualmente se utilizan para la erradicación de los NBs.