Mutacions que modifiquen l'expressió gènica associades a Retinosi Pigmentària Autosòmica Dominant. Aproximació terapèutica mitjançant la interferència del mRNA

• Autores: Imma Hernan Sendra
• Directores de la Tesis: José Miguel Carballo Villarino (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 2008
• Idioma: catalán
• Tribunal Calificador de la Tesis: Montserrat Baiget Bastús (presid.), Jaume Farrés Vicén (secret.), Carmen Ayuso García (voc.), Pablo Engel Rocamora (voc.), José María Millán Salvador (voc.)
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Ciencias clínicas
      • Genética clínica
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en:  TDX  DDD 
• Resumen

  • La Retinosi Pigmentària (RP) és una malaltia hereditària que provoca degeneració retiniana. Pot presentar diferents tipus d'herència: autosòmica dominant, autosòmica recessiva, lligada al cromosoma X i algunes formes digèniques i mitocondrials. La retinosi pigmentària autosòmica dominant (RPAD) està causada majoritàriament per mutacions en gens amb expressió específica a la retina però en els darrers anys, s'ha vist que mutacions en alguns gens amb expressió ubiqua provoquen patologia únicament a la retina. Aquesta Tesi es centra en l'estudi de mutacions genètiques que afecten la regulació de l'expressió gènica. Així, s'estudien mutacions en el factor de transcripció NRL, en el factor de splicing de pre-mRNA PRPF8 i mutacions en cis de splicing en el gen de la Rodopsina.Pel que fa a les mutacions en senyals de splicing del gen RHO, s'han investigat els efectes d'aquestes mutacions sobre el processament del pre-mRNA de RHO. Els resultats suggereixen que les mutacions de splicing g.3811A>G i g.5167G>T associades a RPAD utilitzen un splicing alternatiu mentre que la mutació g.4335G>T associada a RPAR provoca l'eliminació d'un exó. Estudis de localització i expressió cel·lular d'aquests mutants suggereixen un efecte dominant negatiu com a mecanisme patogènic.Estudis funcionals de la mutació M96T trobada en el gen NRL suggereixen un caràcter dominant de la mutació. La cosegregació familiar suggereix la presència d'un segon factor genètic implicat en l'aparició de la malaltia. Com a aproximació terapèutica a la RPAD, s'han fet diferents estudis utilitzant ribozims i la tècnica del RNA d'interferència (RNAi). Els resultats obtinguts demostren la possibilitat d'utilitzar aquesta tecnologia per a eliminar els productes mutats causants de la malaltia. No obstant, mostren també la dificultat de dissenyar una molècula de siRNA específica per cada producte mutat. Per evitar aquesta limitació, s'ha aplicat la tècnica de supressió i substitució gènica sobre mutants de NRL.