Efectos de la 1α,25-dihidroxivitamina d3 en fibroblastos estromales de cáncer de colon
- Autores: Gemma Ferrer Mayorga
- Directores de la Tesis: Alberto Muñoz Terol (dir. tes.), María Jesús Larriba Muñoz (codir. tes.)
- Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2016
- Idioma: español
- Número de páginas: 131
- Tribunal Calificador de la Tesis: Antonio García de Herreros Madueño (presid.), Gemma Domínguez Muñoz (secret.), Susana Alemany de la Peña (voc.), Román Pérez Fernández (voc.), Héctor Peinado (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biociencias Moleculares por la Universidad Autónoma de Madrid
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
- Resumen
El cáncer colorrectal (CRC) es una de las neoplasias de mayor incidencia y mortalidad. Estudios epidemiológicos indican que la deficiencia en vitamina D se asocia a un mayor riesgo de padecer CRC. De acuerdo con esto, la 1α,25-dihidroxivitamina D3 (1,25(OH)2D3), el metabolito más activo de la vitamina D, inhibe la proliferación y promueve la diferenciación de células de CRC a través de su unión al receptor de vitamina D (VDR), un factor de transcripción de la superfamilia de los receptores nucleares que regula la expresión de centenares de genes. VDR es el principal determinante de la sensibilidad celular a 1,25(OH)2D3 y su expresión se pierde durante la tumorogénesis colónica, lo que generaría resistencia a una posible terapia con 1,25(OH)2D3. En los últimos años se ha puesto de manifiesto la relevancia del estroma tumoral en la progresión del cáncer. Los fibroblastos son el principal componente celular de dicho estroma y tras su activación por el microambiente tumoral contribuyen a la tumorogénesis por varios mecanismos. Sin embargo, los posibles efectos de la 1,25(OH)2D3 sobre los fibroblastos estromales de los tumores colorrectales no se conocen.
En esta Tesis Doctoral hemos establecido cultivos primarios de fibroblastos normales (NFs) y de fibroblastos asociados a tumores (CAFs) a partir de biopsias procedentes de pacientes con CRC, y hemos estudiado los efectos de la 1,25(OH)2D3 sobre ellos. Los resultados muestran que los NFs y los CAFs de colon expresan VDR y responden a 1,25(OH)2D3. La 1,25(OH)2D3 inhibe en ellos dos propiedades protumorales características de los fibroblastos: la capacidad de contraer geles de colágeno y la de inducir la migración de las células de carcinoma. Asimismo, la 1,25(OH)2D3 reduce las acciones protumorales de fibroblastos de otros orígenes. Los análisis de expresión génica global revelan que la 1,25(OH)2D3 modula el patrón de expresión génica de NFs y CAFs, y nos han permitido caracterizar que la inhibición de la expresión de las quimioquinas CCL2, CCL11 y CCL13 por 1,25(OH)2D3 es necesaria para el efecto de ésta sobre la capacidad de los fibroblastos colónicos de contraer geles de colágeno. Por otro lado, hemos analizado la expresión de VDR y de las proteínas codificadas por los genes diana de 1,25(OH)2D3 CD82 y S100A4 en tumores procedentes de una serie amplia de pacientes con CRC metastásico. Los resultados indican que una alta expresión de VDR en los fibroblastos estromales de dichos tumores correlaciona con una mayor supervivencia de los pacientes. Asimismo, la expresión de CD82 y de S100A4 en dichos fibroblastos se asocia con la de VDR y con el pronóstico clínico de los pacientes.
Los resultados obtenidos indican que la 1,25(OH)2D3 ejerce su acción antitumoral en CRC actuando no solo sobre las células de carcinoma, sino también sobre los fibroblastos estromales y que, por tanto, el tratamiento de pacientes con CRC con 1,25(OH)2D3 puede ser explorado incluso si las células de carcinoma carecen de expresión de VDR.
