Estudio del sistema cannabinoide endógeno en ratas Lewis y Fischer 344: un modelo animal de vulnerabilidad genética al consumo de drogas

• Autores: Santiago Morales Coria
• Directores de la Tesis: Alejandro Higuera Matas (dir. tes.), Emilio Ambrosio Flores (dir. tes.)
• Lectura: En la UNED. Universidad Nacional de Educación a Distancia ( España ) en 2015
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Nuria del Olmo Izquierdo (presid.), Helena Pinos Sánchez (secret.), Eva M. Marco López (voc.)
• Materias:
  • Psicología
    • Psicofarmacología
      • Abuso de drogas
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: e-spacio (pdf)
• Resumen

  • Los factores genéticos juegan un papel muy importante en la comprensión de los fenómenos adictivos. Existen diferentes aproximaciones experimentales para el estudio de estos factores en el contexto de las adicciones. Un modelo que se ha utilizado frecuentemente es el de las ratas histocompatibles Lewis (LEW) y Fischer 344 (F344). Estas cepas presentan claras diferencias en la autoadministración de diferentes drogas de abuso, y en la mayoría de los casos las ratas LEW muestran tasas de autoadministración mayores así como recaídas en el consumo más acusadas. En los últimos años se ha puesto de manifiesto la importancia del sistema endocannabinoide como modulador de procesos motivacionales y como factor crucial en las conductas adictivas. El objetivo fundamental de esta Tesis Doctoral es estudiar el sistema endocannabinoide en las ratas LEW y F344 así como el refuerzo inducido por cannabinoides. En un primer grupo de experimentos investigamos las diferencias en la unión del ligando cannabinoide 3H-CP 55,940 a sus receptores en diferentes áreas del encéfalo de ratas LEW y F344. Observamos que las ratas F344 mostraban mayores niveles de unión (y por tanto de receptores cannabinoides) en el globo pálido lateral. De manera complementaria, realizamos un análisis de expresión génica de diferentes elementos del sistema endocannabinoide en la corteza prefrontal (PFC) y el núcleo accumbens (NAcc) de ratas LEW y F344 y encontramos indicios de mayores niveles de anandamida (AEA) (a través del ratio NAPE-PLD/FAAH) en la PFC y NAcc de las ratas F344. En la PFC de estos animales también obtuvimos menores niveles de expresión génica del receptor cannabinoide CB1. Para comprobar la implicación funcional de estos resultados, analizamos la conducta de autoadministración del agonista cannabinoide WIN 55,212-2 (WIN) en ambas cepas, el efecto del bloqueo farmacológico del receptor CB1 sobre tal conducta, y su extinción. No se observaron diferencias entre razas en la autoadministración de WIN, pero las ratas F344 (no así las LEW) disminuyeron la tasa de presiones de palanca activa tras la administración del antagonista CB1 AM-251. No hubo diferencias durante la extinción de la autoadminitración de WIN entre ambas cepas. Dado que existe una regulación cruzada entre los sistemas opioide y cannabinoide endógenos y dado que sabíamos que la autoadministración de morfina es marcadamente distinta en ambas cepas, quisimos observar el efecto que tenía la autoadministración de esta droga sobre la expresión génica de los elementos del sistema endocannabinode citados anteriormente. Además, teniendo en cuenta que cada vez se atribuye un papel más importante al sistema inmune en la regulación de los procesos motivacionales, nos propusimos estudiar si la autoadministración de morfina o su extinción eran capaces de modular el sistema endocannabinoide en uno de los órganos inmunes por excelencia, el bazo. A nivel cerebral, no encontramos efectos claros de la autoadministración de morfina sobre los elementos del sistema endocannabinoide estudiados, aunque sí reprodujimos los efectos derivados de la cepa que habíamos observado a nivel basal. Sin embargo, en el bazo sí obtuvimos evidencia indirecta que parece indicar una alteración de los niveles del endocannabinoide 2-araquidonilglicerol (2-AG) tras 15 días de extinción de la autoadministración de morfina, aunque este efecto fue similar en las ratas LEW y F344. Estos resultados sugieren que el sistema endocannabinoide podría ser una pieza más del puzle genético que explique las diferencias individuales en los efectos reforzantes de la morfina y otras drogas de abuso y por otro lado nos indican que a pesar de lo que se creía en un principio, la autoadministración de morfina no tiene efectos notables sobre la expresión génica de los principales componentes del sistema endocannabinoide. Por último, esta tesis doctoral indica que la implicación del sistema endocannabinoide también se observa a nivel inmune y que la extinción de la autoadministración de morfina podría alterar los niveles de mensajeros endocannabinoides en el bazo, lo cual podría contribuir a explicar las alteraciones inmunológicas observadas en adictos a opiáceos.