Resumen de Papel fisiopatológico del factor de respuesta a hipoxia hif2 alfa mediante el control del transportador de aminoácidos slc7a5 y el regulador de síntesis proteica mtorc1
La hipoxia activa un programa transcripcional a través de los factores HIF1¿ y HIF2¿, destinado a adaptar a las células a las bajas tensiones de oxígeno. Dentro de estas respuestas adaptativas se encuentra la atenuación de la proliferación autónoma de célula. En este sentido, es bien conocido el efecto represor de la hipoxia, a través de vías dependientes de HIF1¿ e independientes de HIF, sobre el complejo mTORC1, esencial en el control de la síntesis proteica y por tanto de la proliferación celular. Sin embargo, en los últimos años el factor HIF2¿ se ha revelado como un elemento promotor de la proliferación en diversos contextos biológicos de los que el carcinoma renal de célula clara deficiente para VHL es el mejor caracterizado. Esta paradójica situación nos ha llevado a profundizar en el estudio del papel específico del factor HIF2¿ sobre la actividad de mTORC1. El resultado de dicho estudio es el trabajo de tesis aquí presentado, en el que demostramos que HIF2¿ ejerce un papel activador sobre mTORC1, opuesto al clásicamente descrito para la subunidad HIF1¿ y otras señales inducidas por hipoxia. El mecanismo molecular a través del cual HIF2¿ ejecuta esta activación conlleva la inducción del transportador de aminoácidos SLC7A5, que aquí identificamos como una nueva diana transcripcional específica de la isoforma HIF2¿. Caracterizamos por tanto un nuevo vínculo entre las rutas de percepción de oxígeno HIF y la regulación de mTORC1 que proporciona además la base molecular a las propiedades pro-tumorales de HIF2¿ en los carcinomas renales de célula clara deficientes en VHL. Además describimos la operatividad de esta ruta en dos escenarios fisiológicos adicionales, hígado y pulmón, en los que la isoforma HIF2¿ y la propia hipoxia -en el caso del pulmón- también promueven la actividad de mTORC1 y la expresión de SLC7A5.
