Influencia de los polimorfismos genéticos de los receptores "toll-like" en la gravedad de la recidiva viral y en la incidencia del rechazo agudo en pacientes con trasplante hepático por el virus de la hepatitis c

• Autores: Ana María Duca
• Directores de la Tesis: Valentín Cuervas Mons Martínez (dir. tes.), María Jesús Citores Sánchez (codir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2014
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Victor Sánchez Turrión (presid.), Juan Antonio Vargas Núñez (secret.), Mª Carmen Mendoza Fernández (voc.), Luis Carlos Jiménez Romero (voc.), Paloma Pérez Aciego de Mendoza (voc.)
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Patología
      • Oncología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen

  • La cirrosis por el VHC es la indicación más frecuente de trasplante hepático en el mundo occidental. La recidiva de la infección por VHC es universal si el ARN-VHC es detectable en el momento del trasplante, pero la gravedad de la recidiva es muy variable. Se han investigado factores genéticos con el intento de poder explicar esta gran variabilidad interindividual en la agresividad de la recidiva del VHC postrasplante.

    Los TLRs son una familia de receptores fundamentales en la respuesta inmune innata. La inmunidad innata es la primera línea de defensa del organismo y posteriormente activa la respuesta inmune adaptativa. Los TLRs reconocen patrones moleculares expresados por varios patógenos (ligandos exógenos), pero también ligandos endógenos liberados durante el trasplante hepático como consecuencia del daño o la muerte celular. Los TLRs parecen tener un papel importante en varios aspectos de la biología del trasplante, como por ejemplo el rechazo y la tolerancia inmune, el daño por isquémiareperfusión y las infecciones postrasplante, pero la evidencia existente en la literatura es escasa y controvertida. Además, los TLRs son fundamentales en la respuesta inmune frente al VHC implicada en el aclaramiento del virus. Por otro lado, el propio virus dispone de mecanismos de evasión inmune dependientes de los TLRs, perpetuando de esta forma la infección. Por lo tanto, los TLRs podrían estar implicados en la gravedad de la recidiva del VHC y en el rechazo agudo después del trasplante hepático por cirrosis por VHC.

    El objetivo de este estudio fue investigar si los polimorfismos genéticos de los TLRs se asocian con la gravedad de la recidiva viral o con la incidencia del rechazo agudo en pacientes con trasplante hepático por cirrosis por el VHC.

    En este trabajo se han incluido 128 pacientes (edad 54,6±9 años, 71,7% varones) que han recibido un primer trasplante hepático por cirrosis por VHC, con al menos seis meses de seguimiento y con muestra de ADN disponible. La gravedad de la recidiva del VHC fue inclasificable en diez pacientes y por lo tanto se excluyeron del análisis comparativo de la gravedad de la recidiva y los polimorfismos de los TLRs. Se han analizado 15 polimorfismos de sustitución de un único nucleótido mediante PCR a tiempo real y análisis de las Resumen 67 temperaturas de fusión en el sistema LightCycler 480 (Roche Diagnostics GMBH, Mannheim, Alemania).

    Setenta y cinco (63,6%) de los 118 pacientes analizables desarrollaron recidiva grave del VHC después del trasplante hepático. En el análisis univariante, el genotipo TT del polimorfismo Asp248Ser de TLR1 y el genotipo TT del polimorfismo -1486T>C se asociaron con mayor riesgo de recidiva grave del VHC [(p=0,02; OR: 2,83; IC: 1,25-6,44) y (p=0,028; OR: 2,68; IC: 1,18-6,10) respectivamente]. La edad del donante mayor de 40 años y la inmunosupresión inicial con tacrolimus frente a ciclosporina también se asociaron con mayor riesgo de recidiva grave [(p=0,004; OR: 3,39; IC: 1,53-7,52) y (p=0,017; OR: 2,82; IC: 1,27-6,21) respectivamente]. En el análisis multivariante, sólo el genotipo TT del polimorfismo Asp248Ser de TLR1, el genotipo TT del polimorfismo -1486T>C de TLR9 y la edad del donante mayor de 40 años se confirmaron como factores de riesgo independientes de recidiva grave y su asociación incrementó el riesgo [(p=0,01; OR: 3,28; IC: 1,32-8,12), (p=0,036; OR: 2,65; IC: 1,06-6,60) y (p= 0,028; OR 2,7; IC: 1,11-6,58) respectivamente].

    La supervivencia del injerto fue significativamente menor en los pacientes con recidiva grave del VHC respecto a los pacientes sin recidiva grave (p <0,001). La presencia de los tres factores de riesgo encontrados en este trabajo, se asoció con peor supervivencia del injerto con respecto a no tener ninguno o a tener uno o dos de los factores de riesgo, (p=0,001, p=0,007 y p=0,034 respectivamente).

    Treinta y nueve (30,5%) de 128 pacientes presentaron rechazo agudo del injerto. En al análisis univariante se identificaron como factores de riesgo de rechazo agudo el genotipo TT del polimorfismo Met1Val de TLR8 (p= 0,01; OR: 5,43; IC: 1,52-19,61), la edad del receptor menor o igual a 50 años (p=0,027; OR: 2,67; IC: 1,19-5,96), edad del donante menor o igual a 60 años (p=0,001; OR: 16,5; IC: 2,16-126,8), la suma de edad del donante y del receptor menor o igual a 110 años (p=0,009; OR: 3,57; IC: 1,42-8,94) y la inmunosupresión inicial con ciclosporina frente a tacrolimus (p < 0,01; OR 5,18, IC: 2,31-11,64). En el análisis multivariante sólo el genotipo TT del polimorfismo Met1Val de TLR8, la suma de edad del donante y del receptor menor o igual a 110 años y la Resumen 68 inmunosupresión inicial con ciclosporina frente a tacrolimus se mantuvieron como factores de riesgo independientes de rechazo agudo [(p=0,005; OR: 7,06; IC: 1,79-27,81), (p=0,049; OR: 3; IC: 1-8,95) y (p=0,003; OR: 4,26; IC: 1,64- 11,04)].

    En resumen, nuestros resultados muestran que el genotipo TT del polimorfismo Asp248Ser de TLR1 y el genotipo TT del polimorfismo -1486T>C de TLR9 son factores de riesgo independientes de recidiva grave del VHC, y el genotipo TT del polimorfismo Met1Val de TLR8 es factor de riesgo independiente de rechazo agudo en pacientes con trasplante hepático por cirrosis por VHC.