Análisis farmacogenético de la ciclosporina en relación a los factores farmacocinéticos-farmacodinámicos y la incidencia de rechazo agudo tras el trasplante cardíaco
- Autores: Beatriz Isla Tejera
- Directores de la Tesis: Antonio Suárez García (dir. tes.), Maria Dolores Aumente Rubio (codir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Granada ( España ) en 2008
- Idioma: español
- ISBN: 9788469159781
- Tribunal Calificador de la Tesis: María José Faus Dáder (presid.), María del Carmen Ramírez Tortosa (secret.), Vicente Faus Felipe (voc.), Miguel Angel Calleja Hernández (voc.), José Luis Poveda Andrés (voc.)
- Materias:
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- Tesis en acceso abierto en: DIGIBUG
- Resumen
Uno de los fármacos inmunosupresores utilizados tras el trasplante de corazón es la ciclosporina (CSA). Actúa bloqueando la calcioneurina celular activada por calcio, y con ello la activación de las células T. Sus concentraciones tisulares presentan una estrecha correlación con las concentraciones sanguíneas o plasmáticas, de modo que estas últimas son de potencial utilidad para predecir sus efectos en el lugar de acción . Sin embargo, existe una gran variabilidad interindividual en el comportamiento farmacocinético y el estrecho margen terapéutico. A concentraciones plasmáticas supraterapéuticas, estos fármacos producen efectos tóxicos (nefrotoxicidad, hipertensión, hiperlipidemia, diabetes mellitus, neurotoxicidad, trombopenia, hirsutismo y síntomas digestivos) y favorecen condiciones en las que existe mayor probabilidad de aparición de infecciones oportunistas y tumores asociados. Por otro lado, las concentraciones infraterapéuticas conllevan un menor efecto inmunosupresor y, por tanto, mayor probabilidad de reacción inmunológica que media el rechazo agudo .
Se conocen múltiples factores que contribuyen a la variabilidad en el perfil cinético de estos fármacos, tales como la edad, el género, la etnia, la enfermedad, la exposición ambiental y la hora del día en que se administran , . Hoy en día, tan sólo la monitorización periódica de las concentraciones plasmáticas de estos fármacos permite el control de dichas variaciones, de modo que, con los valores obtenidos, tras aplicar modelos matemáticos y un juicio clínico apropiado, el facultativo establece si ha de modificarse o no la siguiente dosis del fármaco. De este modo se pretende que los niveles del fármaco estén, en la medida de lo posible, dentro de dicho margen terapéutico.
En la respuesta a los fármacos, está claro que la genética también desempeña un papel primordial para precisar tanto la eficacia como la probabilidad de que se produzca una reacción adversa a dichos medicamentos. La biodisponibilidad de los fármacos que se administran a través del tracto gastrointestinal depende en gran medida de la actividad de una familia de proteínas transportadoras expresadas en la superficie de el epitelio intestinal y de las enzimas de la subfamilia CYP3A del complejo del citocromo P450 . Se conoce el papel que juegan la P-glicoproteína (MDR-1) intestinal y las isoformas hepáticas CYP3A4 y CYP3A5 del citocromo P450 en relación con los procesos de absorción y biotransformación de CsA. Una de estas proteinas es la P-glicoproteína (P-gp) o MDR-1, codificada por el gen de la proteína 1 asociada a la resistencia a drogas (MDR1/ABC1). Recientemente se han descrito 15 polimorfismos de nucleótido único (SNPs) relacionados con el gen MDR1, de los que sólo el existente en el exón 26 (C3435T) se ha visto que es de importancia funcional . Este polimorfismo se localiza en una región no codificante ni promotora, por lo que se hipotetiza acerca de que podría estar ligado a una región aún no identificada que controlase la expresión del gen. Los individuos que expresan en homozigosis el alelo T tienen una menor expresión de P-gp a nivel duodenal, mayor actividad in vivo y mayores concentraciones de los fármacos sustratos de esta proteína. Se han observado diferentes frecuencias alélicas para este polimorfismo en distintas poblaciones. Así, el alelo T se ha encontrado en un 54% en la raza caucásica y en la población japonesa, mientras en la africana tan sólo representa un 13% . Bernal y cols. han realizado un análisis de las frecuencias alélicas encontradas en España, encontrando que C está en un 52% de la población y las frecuencias genotípicas para C/C, C/T y T/T son 26%, 22% y 52% respectivamente .
