Mutaciones en la proteína supresora de tumores pVHL protegen al factor inducible en hipoxia HIF1α de degradación dependiente de proteasoma mediada por SART1

• Autores: Angel Ordoñez Navadijo
• Directores de la Tesis: Manuel Ortiz de Landázuri (dir. tes.), Pilar Santisteban Sanz (tut. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2014
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Jesús Egido de los Ríos (presid.), Luis del Peso Ovalle (secret.), Laura García Bermejo (voc.), Ricardo Sánchez Prieto (voc.), Miren Edurne Berra Ramírez (voc.)
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Ciencias clínicas
      • Oncología
    • Medicina interna
      • Nefrología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen

  • La inactivación del supresor tumoral VHL lleva al desarrollo de carcinomas renales de célula clara (CRCC) a través de los factores inducibles en hipoxia (HIFs). Aunque estos CRCC muestran una respuesta HIF dependiente constitutiva, el potencial de esta en hipoxia no está claro. Hemos visto que las líneas de CRCC RCC4 y RCC10, las cuales expresan formas mutantes de la proteína pVHL, tienen reducida la expresión de HIF1¿ en hipoxia, mientras que la expresión de HIF2¿ está incrementada o inalterada. Se pudieron ver efectos similares en normoxia después de inducir la inhibición de la actividad de las enzimas prolil-hidroxilasas por ARNs de interferencia o inhibidores farmacológicos, también por la inhibición por medio de ARNs de interferencia la forma mutada pVHL. Esta disminución en los niveles de proteína de HIF1¿ era debida a una degradación dependiente del proteasoma y mediada por la ubiquitin-ligasa SART1. La degradación de HIF1¿, en este contexto, favorece la proliferación de los CRCC, en la línea del papel atribuido a HIF1¿ como supresor tumoral. Nuestros datos indican que mutantes de pVHL pueden proteger a HIF1¿ de una degradación mediada por SART1 dependiente de proteasoma en condiciones de normoxia pero esta protección se pierde en condiciones de hipoxia, favoreciendo la proliferación de los CRCC. Este mecanismo de degradación de HIF1¿ posiblemente esté operativo en aquellos CRCC en los que no tenga lugar la deleción de HIF1¿.