Desarrollo de vectores lentivirales para terapia génica del síndrome de Hiper-IgM ligado al cromosoma X (X-HIGM1)

• Autores: Zulma Constanza Romero
• Directores de la Tesis: Ignacio Jesús Molina Pineda de las Infantas (dir. tes.), Francisco Martin Molina (codir. tes.)
• Lectura: En la Universidad de Granada ( España ) en 2009
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Enrique García Olivares (presid.), María del Carmen Ruiz Ruiz (secret.), Cristina Fillat Fonts (voc.), Francisco Javier Oliver Pozo (voc.), José Carlos Segovia Sanz (voc.)
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Inmunología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: DIGIBUG
• Resumen

  • El Síndrome de Hiper-IgM ligado al cromosoma X (X-HIGM1) es una inmunodeficiencia primaria (IPs) descrita por primera vez en 1961. Su origen se encuentra en mutaciones en el gen que codifica para CD40L. CD40L es una glicoproteína de tipo II, expresada fundamentalmente en la superficie de los linfocitos T CD4+ activados y su expresión está finamente regulada a nivel transcripcional. Su ligando es CD40, receptor de la superfamilia del TNF, expresado principalmente en células B, células dendríticas y fagocitos mononucleares. CD40L y CD40 juegan un papel crucial en el sistema inmune, debido a que su interacción conduce a la formación de centros germinales, al escape de la apoptosis de las células B y a la activación de las células B induciendo proliferación celular y cambio de isotipo. Como resultado de las mutaciones en CD40L la interacción entre los linfocitos T CD4+ activados y células B se ve alterada, con el consecuente fallo en el cambio de isotipo de las inmunoglobulinas. Las manifestaciones clínicas de esta inmunodeficiencia son infecciones recurrentes, valores muy reducidos de inmunoglobulina G (IgG) y niveles normales o elevados de IgM. En la mayoría de los casos la enfermedad se pone de manifiesto durante el primer o segundo año de vida, mostrando infecciones recurrentes que incluyen otitis media, infecciones respiratorias y neumonía por Pneumoccystis carinii. Otras complicaciones descritas son colangiopatías, tumores y desordenes autoinmunes.

    Solamente el trasplante de médula ósea idéntico permite alcanzar la cura de los pacientes con IPs, aunque el 27% de los mismos desarrollan anormalidades tanto endocrinas como neurológicas. El resto de los tratamientos son sólo paliativos. A esto hay que sumar la dificultad de encontrar donantes de médula ósea idénticos. Ante esta situación la terapia génica aparece como un tratamiento alternativo para las IPs, mediante la inserción del gen correcto en las células hematopoyéticas pluripotenciales (HSCs) del paciente. Los vectores usados con este fin han de ser integrativos en el ADN de las HSCs con el objetivo de que el transgen se exprese no sólo en la célula transducida, sino en toda su progenie. En el caso de X-HIGM1 es importante tener en cuenta que, a diferencia de otras IPs como SCID, SCID-ADA y WAS donde los genes mutados se expresan constitutivamente en el linaje hematopoyético, el gen mutado está finamente regulado y cualquier fallo en la regulación de su expresión puede tener efectos fatales. Así lo han demostrado los ensayos de terapia génica en ratones deficientes para CD40L, mediante vectores retrovirales, donde la expresión no fisiológica y constitutiva de CD40L condujo a enfermedades linfoproliferativas. Otro aspecto importante de esta IP es la ausencia de ventaja selectiva de las células que expresan CD40L, puesto que la mutación en este gen no afecta directamente a la supervivencia de los linfocitos T, de modo que las células transducidas no podrán desplazar a las células afectadas por la mutación. Por todo esto es importante tener en cuenta que X-HIGM1 requiere el desarrollo de estrategias que permitan una expresión eficiente y fisiológicamente regulada de CD40L.