Inhibición de hsp90 como nueva estrategia antitumoral contra el cáncer de páncreas exocrino y el cáncer de colon y recto
- Autores: Leticia Mayor López
- Directores de la Tesis: Maria Isabel Martínez Lacaci Fortuny (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad Miguel Hernández de Elche ( España ) en 2015
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Jose Manuel González Ros (presid.), Luis Pérez García-Estañ (secret.), Ricardo Sánchez Prieto (voc.), Pilar Sánchez Gómez (voc.), Pablo Conesa Zamora (voc.)
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: RediUMH (pdf)
- Resumen
El cáncer de páncreas es un tipo de tumor de baja incidencia, pero la mayoría de pacientes no superan esta enfermedad. En el caso del cáncer colorrectal, hay muchos pacientes que sobreviven a este cáncer, gracias en parte a su detección temprana, pero su incidencia en la población es muy alta y algunos casos son diagnosticados en estadios avanzados de la enfermedad donde las probabilidades de curación disminuyen considerablemente. La búsqueda de nuevas terapias eficaces, capaces de incrementar la supervivencia a estas enfermedades es un reto de la investigación oncológica.
El uso de la proteína de choque térmico 90 (HSP90) como diana farmacológica ha surgido en los últimos años como un objetivo antineoplásico único y prometedor. Esta chaperona está involucrada en el mantenimiento de la homeostasis celular participando en procesos post-traduccionales, como el plegamiento, la translocación o activación, de múltiples proteínas conocidas como proteínas "clientes" de HSP90. Muchas de sus proteínas "clientes", son parte clave en el desarrollo, proliferación, invasión y supervivencia de los tumores.
El empleo de inhibidores de HSP90 puede afectar simultáneamente a numerosas oncoproteínas que juegan un papel importante en la proliferación y supervivencia de las células tumorales, y se lograría con la utilización de un sólo compuesto. En este trabajo se ha investigado el efecto de dos inhibidores de HSP90 de diferente naturaleza química. Por un lado, hemos estudiado un inhibidor de HSP90 de primera generación, llamado 17-AAG o tanespimicina, y por otro lado, hemos usado un nuevo pequeño inhibidor sintético, llamado NVP-AUY922. Ambos tienen un mecanismo de acción común, que consiste en impedir la unión de ATP a HSP90, provocando que la chaperona no pueda alcanzar su conformación madura o cerrada y que sus proteínas ¿clientes¿ sean degradadas vía proteosoma. La evaluación de 17-AAG y NVP-AUY922 como agentes antitumorales ha sido realizada en dos modelos celulares de tumores gastrointestinales. Para ello se han utilizado líneas celulares humanas tumorales de adenocarcinoma de páncreas exocrino y de adenocarcinoma colorrectal. Además, también han sido investigados los efectos antitumorales de ambos inhibidores en cultivos primarios obtenidos de tumores colorrectales extirpados a pacientes que fueron intervenidos en hospitales de la Región de Murcia. En resumen, los experimentos realizados han mostrado que NVP-AUY922 tiene un potente efecto antitumoral in vitro, por encima de los efectos producidos por 17-AAG, tanto en modelos celulares de cáncer de páncreas exocrino como de cáncer colorrectal, y que su combinación con otros fármacos antitumorales utilizados en clínica para el tratamiento del cáncer de páncreas y del cáncer colorrectal, o con fármacos que se encuentran en vías de desarrollo, produce un efecto sinérgico en varias líneas celulares humanas de adenocarcinoma de páncreas exocrino y de adenocarcinoma colorrectal.
