Resumen de Comparación de la eficacia y seguridad de flecainida y dronedarona como terapias antiarrítmicas para mantenimiento de ritmo sinusal en fibrilación y flutter auricular
JUSTIFICACIÓN: En nuestro medio, de entre los fármacos antiarrítmicos recomendados actualmente como primera línea para mantenimiento de ritmo sinusal (RS) en fibrilación auricular (FA) en pacientes sin cardiopatía estructural significativa, los más prescritos son flecainida y dronedarona, disponiendo de ensayos clínicos que han demostrado su eficacia y seguridad por separado comparadas frente a placebo u otros fármacos.
Sin embargo no hemos encontrado en la literatura estudios que comparen de forma directa la eficacia y seguridad de ambos fármacos.
OBJETIVOS: El objetivo principal del análisis de eficacia fue comparar eficacia de flecainida frente a dronedarona en la práctica clínica habitual para mantenimiento de RS en pacientes con FA paroxística o persistente, analizando las recurrencias arrítmicas y estimando la probabilidad de mantenimiento en ritmo sinusal con cada uno de los fármacos estudiados, así como la necesidad de interrupción del tratamiento por falta de eficacia y las hospitalizaciones por recurrencia arrítmica.
El objetivo principal del análisis de seguridad fue evaluar los efectos adversos totales (leves y graves) con cada uno de los fármacos.
Como objetivos secundarios planteamos analizar el perfil clínico de los pacientes en los que se prescribe cada uno de los fármacos y evaluar la relación de variables sociodemográficas, clínicas, electrocardiográficas, de terapias cardiovasculares y parámetros ecocardiográficos con la recaída en fibrilación auricular, estimando cuáles de ellas son predictoras independientes de recurrencia arrítmica.
MATERIAL Y MÉTODOS: Estudio observacional retrospectivo, en el que se han incluido de forma consecutiva a todos los pacientes asistidos por FA paroxística o persistente y otras arritmias supraventriculares, en la Unidad de Cardiología del Hospital Virgen de los Lirios de Alcoy, tanto en planta de hospitalización como en consultas externas, en los que se inició tratamiento con flecainida o dronedarona para mantenimiento de ritmo sinusal. El periodo de inclusión fue el comprendido desde Octubre de 2010 hasta febrero de 2013. Todos los pacientes se encontraban en ritmo sinusal en el momento de la inclusión.
En el análisis de eficacia se comparan dos cohortes que suman un total de 123 pacientes con FA paroxística o persistente, bajo tratamiento con flecainida (n=71) o dronedarona (n=52).
Al analizar la seguridad se incluyen 147 pacientes con arritmias auriculares bajo tratamiento con flecainida (n=88p) o dronedarona (n=59).
La fuente principal de información fue la historia electrónica de nuestra Unidad de Cardiología, se trata de una base de datos confeccionada en el año 1994, en la que se registran todos los datos de la actividad asistencial, tanto clínicos como de todas las pruebas complementarias. Se confeccionó una base de datos especialmente diseñada para el estudio, integrada en el paquete estadístico SPSS 18.0, que fue cumplimentada por un sólo investigador, garantizándose la confidencialidad de los datos .
El seguimiento clínico fue presencial en todos los casos, incluyendo revisión clínica del paciente, realización de electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones, valoración de analítica reciente (realizada la semana previa a la cita en consulta), y en ocasiones valoración de Holter ECG de 24 horas (a criterio del cardiólogo responsable).
La periodicidad de las 3 primeras revisiones se distribuyó como sigue; la primera revisión se realizó aproximadamente entre el mes y los 3 meses de inicio del fármaco antiarrítmico, la segunda revisión entre los 8 y los 10 y la tercera revisión alrededor del año y medio.
Las variables discretas se presentan como frecuencias (porcentajes). Las variables cuantitativas se expresaron como media ± desviación estándar. La comparación de variables discretas se realizó con el test de la ¿2. La comparación de variables continuas se realizó con el test de la t de Student para datos no apareados.
Para analizar la eficacia de ambos fármacos antiarrítmicos se realizó un análisis de supervivencia libre de eventos (curvas de Kaplan-Meier) y se compararon las curvas mediante el log-rank test. También se realizó un análisis multivariado de supervivencia, mediante el modelo regresión de riesgos proporcionales de Cox, obteniendo la tasa de riesgo, hazard ratio (HR), para variables pronósticas binarias.
Para estudiar la asociación entre las distintas variables analizadas y la incidencia de eventos en el seguimiento (recidiva de FA como objetivo primario de eficacia) y para analizar las variables predictoras de recurrencia de FA, se realizó un primer análisis univariable de regresión logística calculando el riesgo relativo (RR) con su intervalo de confianza (IC) al 95%. En el análisis univariante se incluyeron todas las variables clínicas, ecocardiográficas y analíticas que pudieran condicionar la aparición del evento clínico analizado durante el seguimiento, es decir, la recurrencia arrítmica.
Posteriormente, mediante análisis de regresión logística múltiple (análisis de regresión de Cox), se realizó un análisis multivariante con la inclusión simultánea de las variables que mostraron asociación significativa en el análisis univariante y las que se consideraron clínicamente relevantes, se determinaron las variables que mostraron asociación independiente con las recurrencias durante el seguimiento.
RESULTADOS: Análisis de eficacia- Se comparan dos cohortes que suman un total de 123 pacientes con FA, 71 en tratamiento con flecainida y 52 con dronedarona. La población tratada con dronedarona era más añosa, (32,7% de mayores de 75 años frente a un 13% en el grupo de flecainida) (p<0,01). Hubo un 9,6% de pacientes con miocardiopatía hipertrófica en el grupo de dronedarona, y hasta un 21% de los pacientes presentaban hipertrofia ventricular izquierda significativa. Los betabloqueantes fueron más utilizados en el grupo de flecainida (hasta en un 52%). No se encontraron diferencias en el resto de características basales en las dos poblaciones. El seguimiento medio y el número de revisiones por paciente fue muy similar en ambos grupos. La consecución del objetivo primario de eficacia, mantenimiento de ritmo sinusal durante un seguimiento medio de 326±253 días y sin diferencias significativas en ambos grupos, fue superior en el grupo de dronedarona frente al de flecainida (81 vs 63% p=0.036).
El tiempo hasta la recaída en FA fue mayor en el grupo de dronedarona que en el de flecainida, con una mediana de supervivencia prevista de 964 vs 697días, (p =0.05 al comparar curvas de Kaplan Meier con estadístico Log Rank).
Una vez analizadas las curvas de supervivencia la probabilidades de recurrencia eran a uno y dos años de seguimiento de 16 y 27% respectivamente para dronedarona y de 42 y 45% para flecainida p=0.05 (HR 0.49; 95%IC 0.23-1.00).
Entre los pacientes tratados con flecainida el 36,6% sufrió recurrencia arrítmica y un 31% de ellos presentaron síntomas, en lo que al grupo de dronedarona se refiere la arritmia recurrió el 19,2% y en el 17,3% de los casos de forma sintomática (p =0,08).
No hubo diferencias significativas en el resto de componentes de objetivo de eficacia.
Dentro del grupo de pacientes tratados con flecainida tan sólo un 25% de los pacientes (n=21) se encontraban a dosis plenas de tratamiento (considerando como tal la administración de 100 mg cada 12 horas), el resto presentaba una dosis de mantenimiento de 50 mg cada 12 horas. Sin embargo, la mayoría de los pacientes tratados con dronedarona (94%, n=49) seguía tratamiento a dosis óptimas (400 mg cada 12 horas) (p<0,01), por lo que consideramos oportuno realizar un subanálisis de eficacia incluyendo solo los pacientes que seguían tratamiento de mantenimiento a dosis óptimas. En el grupo de dronedarona hubo más mujeres, eran pacientes más añosos, con más necesidad de tratamiento con IECAs, ARA II, anticoagulantes orales y más del 16% de los pacientes presentaban hipertrofia ventricular izquierda (HVI).
El tiempo hasta la recaída en FA fue mayor en el grupo de dronedarona que en el de flecainida, con una mediana de supervivencia prevista de 964 vs 506días, (p=0.072 al comparar curvas de Kaplan Meier con estadístico Log Rank.
Análisis de seguridad- Al analizar la seguridad se incluyen 147 pacientes con arritmias auriculares, 88 bajo tratamiento con flecainida y 59 en el grupo de dronedarona. La cohorte tratada con dronedarona presentaba un perfil clínico más desfavorable que la tratada con flecainida, ya que eran pacientes más añosos ( 34% de mayores de 75 años frente a 15% con flecainida (p<0,01),y con mayor prevalencia de HTA ( 54,2% frente a 39%p =0,084);, valvulopatía (16,9% frente a 6,8%, p =0,05), cardiopatía isquémica (5% frente a 0, p=0,06) y miocardiopatía hipertrófica (8,5% frente a 0, p=0,09) y una mayor necesidad de tratamiento con IECAs/ARAII, diuréticos y anticoagulantes orales , presentando hasta un 20% de los pacientes HVI significativa.
Los pacientes tratados con flecainida presentaron una tendencia a mayor tasa de efectos secudarios graves frente a los tratados con dronedarona (6,8 vs 1,7% p=0,15). No se encontraron diferencias significativas en el resto de componentes del estudio de seguridad.
En la población tratada con dronedarona tan sólo hubo un efecto secundario considerado como grave que consistió en bradicardia sinusal sintomática. Todos los efectos secundarios descritos revirtieron con la suspensión del fármaco.
Se registraron 6 efectos secundarios graves en el grupo de flecainida, uno fue taquicardia ventricular, 3 bradicardias sinusales sintomáticas y dos pacientes con disfunción ventricular izquierda con síntomas y signos de ICC, una de ellas con ensanchamiento de QRS, precisando ambos casos ingreso hospitalario.
Al igual que en el grupo de dronedarona, todos los efectos secundarios descritos en el grupo de pacientes tratados con flecainida fueron reversibles tras la suspensión del fármaco.
Puesto que tan sólo un 25% de los pacientes tratados con flecainida seguían dosis de mantenimiento recomendadas, realizamos un subanálisis de seguridad que nos permitió comprobar que los efectos secundarios se presentaban independientemente de la dosis de mantenimiento, de hecho tan sólo uno de los efectos secundarios graves apareció en el grupo de pacientes tratados a las dosis recomendadas, y el resto en el grupo de pacientes tratados con dosis menores.
CONCLUSIONES: Dronedarona ha resultado ser un fármaco más eficaz que flecainida para mantenimiento de ritmo sinusal, con una menor tasa de recurrencias de fibrilación auricular (19% frente a 36,6% respectivamente), con una tendencia a reducción de la tasa de recurrencias sintomáticas con respecto a flecainida. El tiempo estimado de mantenimiento en ritmo sinusal fue significativamente superior en el grupo tratado con dronedarona frente al grupo tratado con flecainida.
Dronedarona ha demostrado un buen perfil de tolerabilidad, siendo al menos tan segura como flecainida, mostrando una tendencia a menor presentación de efectos adversos graves.
Los efectos adversos de flecainida se presentaron independientemente de si la dosis de mantenimiento con el fármaco era subóptima.
En nuestro estudio tan sólo un 25% de los pacientes seguían tratamiento con flecainida a dosis plenas, lo cual se puede explicar porque los cardiólogos de la unidad perciban que el fármaco utilizado a las dosis recomendadas entraña un riesgo potencial. Este estudio demuestra que este temor es infundado puesto que los efectos adversos aparecen con dosis bajas, sin ser superiores en la población tratada con flecainida a dosis plenas.
Características diferenciales de las poblaciones tratadas con ambos FAA: Los resultados son favorables a dronedarona con respecto a flecainida, a pesar de tratarse de una población con un perfil clínico claramente más desfavorable y de pautarse, en la mayoría de los casos, tras fracaso de uno o varios regímenes antiarrítmicos.
Variables predictoras de recurrencia de FA: La prescripción del fármaco tras fracaso de uno o varios regímenes antiarrítmicos previos, la presentación de FA como persistente antes de pautar el fármaco y el tratamiento con digoxina se mostraron como variables asociadas de forma independiente a mayor tasa de recurrencia de FA. El tratamiento con dronedarona ha sido el único factor que ha demostrado disminuir de forma independiente las recaídas en fibrilación auricular.
