Estudio de la contribución de la vía de notch1 y sus efectores moleculares a la patogénesis de la leucemia t linfoblástica aguda (t-all)

• Autores: Marta Mosquera Saiz
• Directores de la Tesis: María Luisa Toribio García (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2015
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Manuel Fresno Escudero (presid.), César Cobaleda Hernández (secret.), Elena Fernández Ruiz (voc.), María Luisa Gaspar Alonso-Vega (voc.), Almudena Rodríguez Ramiro (voc.)
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Inmunología
    • Biología molecular
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen

  • El desarrollo de los linfocitos T es un proceso estrechamente regulado que tiene lugar en un órgano especializado, el timo, que proporciona señales específicas para una eficiente generación de un amplio repertorio de células T auto-tolerantes. Entre estas señales, la interacción del receptor Notch1, expresado por los progenitores intratímicos, con los ligandos Delta-like, expresados en la superficie de las células epiteliales tímicas (TECs), es crucial para dirigir la especificación al linaje T de los progenitores multipotentes que colonizan el timo, y para permitir su progresión a lo largo del linaje T. Notch1 desempeña, asimismo, una función esencial como regulador de la expansión celular intratímica en dos puntos de control críticos durante la diferenciación T, dependientes secuencialmente del IL-7R y del complejo pre-TCR. Dado que la señalización aberrante de Notch1 da lugar a la transformación oncogénica de timocitos en desarrollo conduciendo a una leucemia T linfoblástica aguda (T-ALL), y que algunas de las vías de señalización oncogénicas asociadas a Notch1 controlan también la supervivencia y proliferación durante el desarrollo normal de las células T, establecimos la hipótesis de que el IL-7R y el pre-TCR debían ser mediadores esenciales de la leucemogénesis dependiente de Notch1.

    En este estudio confirmamos en primer lugar que Notch1 es responsable de la expresión estadio y linaje específica de IL-7R¿ durante la timopoyesis de ratón, lo que sugiere que el IL-7R es un posible efector de Notch1 durante la patogénesis de la T-ALL en ratón. Haciendo uso de un modelo de ratón de generación de T-ALL, consistente en el trasplante de progenitores de médula ósea (MO) que sobreexpresan la forma constitutivamente activa de NOTCH1 (ICN1) en ratones inmunodeficientes, se puso de manifiesto que la activación de Notch1 induce la expresión de IL-7Rs funcionales en células leucémicas. Más importante, se demostró que la expresión del IL-7R es esencial para la generación de leucemia inducida por Notch1, ya que los progenitores de MO transducidos con ICN1 procedentes de ratones IL-7R¿ KO no generaron leucemia en los ratones trasplantados. Asimismo, los experimentos revelaron que la expresión del IL-7R participa en la progresión de la leucemia in vivo y desempeña un papel crucial en el mantenimiento de la actividad de las células iniciadoras de leucemia (LIC) en la T-ALL. A continuación, el estudio abordó la contribución del complejo pre-TCR a la patogénesis de la T-ALL. Usando dos modelos de ratón, se demostró que la señalización a través del pre-TCR es crucial para la transformación oncogénica de los progenitores de las células T dependiente de la forma activa de Notch1. En concreto, la inducción de la conformación activa del pre-TCR por CD3¿, aunque no la unión de Nck al pre-TCR activado, es un evento limitante en la patogénesis de la T-ALL dependiente de ICN1. Por tanto, Notch1 y el pre-TCR activan vías de señalización que deben actuar sinérgicamente para inducir la T-ALL.

    En resumen, nuestro trabajo pone de manifiesto el requerimiento absoluto del IL-7R y el pre-TCR para la transformación oncogénica dependiente de Notch1 de los timocitos en desarrollo, y señalan al IL-7R y pre-TCR como nuevas dianas terapéuticas en el tratamiento de la T-ALL.