Estrés nitrosativo y alteración de la homeostasis de s-nitrosotioles en cáncer de mama: implicaciones terapéuticas
- Autores: Amanda Cañas Rodriguez
- Directores de la Tesis: Juan Rafael Haba Rodríguez (dir. tes.), Antonio Rodríguez Ariza (codir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Córdoba (ESP) ( España ) en 2015
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Teresa Roldan-Arjona (presid.), Rosario Lopez Pedrera (secret.), Ana Lluch Hernández (voc.)
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- Tesis en acceso abierto en: Helvia
- Resumen
RESUMEN DE LA TESIS DOCTORAL DE Da Amanda Cañas Rodríguez.
TIULO DE LA TESIS: ESTRÉS NITROSATIVO Y ALTERACIÓN DE LA HOMEOSTASIS DE S-NITROSOTIOLES EN CÁNCER DE MAMA: IMPLICACIONES TERAPÉUTICAS 1.
Introducción o motivación de la tesis El cáncer de mama es la neoplasia más frecuente en la mujer y una de las principales causas de mortalidad femenina, representando un 23% (1,38 millones) de todos los casos de cáncer a nivel mundial y un 14% (458,400) del total de muertes registradas por cáncer (Jemal et al., 2011). Es una enfermedad heterogénea, con diversas histopatologías, variaciones genéticas y genómicas, así como respuestas clínicas diferentes.
Aproximadamente el 75% de los cánceres de mama son positivos para los receptores de estrógenos y/o progesterona (ER/PR), y la expresión de estos receptores es el principal indicador de respuesta potencial a terapia hormonal o endocrina. Sin embargo, hasta un 50% de pacientes con enfermedad metastásica no responden a un tratamiento endocrino en primera línea (resistencia de novo), mientras que el resto finalmente recaerán a pesar de una respuesta inicial (resistencia adquirida) (Lumachi et al., 2013).
Del mismo modo, alrededor del 15-20% de los pacientes con cáncer de mama tienen tumores HER-2 positivos, y la expresión del receptor HER-2 ha mostrado ser un importante factor predictivo tanto para la supervivencia global como para el tiempo de recaída de estos pacientes (Gijsen et al., 2010). El trastuzumab ha mostrado inducir la regresión tumoral de cerca de un tercio de los pacientes con cáncer de mama HER2+ metastásico, pero al igual que con el tratamiento endocrino para el tratamiento de tumores ER+, muchos pacientes con tumores HER2+ desarrollan resistencia tanto de novo como adquirida tras el tratamiento con trastuzumab (Lan et al., 2005, Piccart, 2008, Zhang et al., 2011).
Dado el elevado porcentaje de pacientes que presentan ambos tipos de tumores (ER+ ó HER2+), es necesario el desarrollo de nuevas opciones terapéuticas dirigidas a contrarrestar la eventual resistencia a terapia hormonal o dirigida para el tratamiento de tumores ER+ o HER2+, respectivamente.
Generalmente en tumores se detectan niveles elevados de óxido nítrico (NO) comparado con el tejido sano circundante, y las modificaciones de proteínas inducidas por el NO, y en concreto la S-nitrosilación, pueden constituir un factor regulador significativo tanto en la tumorogénesis y progresión del tumor como en el tratamiento antitumoral (Aranda et al., 2012, Leon et al., 2008). El mantenimiento de la homeostasis de nitrosotioles (SNOs) se regula a través de mecanismos enzimáticos específicos, y su alteración en células tumorales, puede proporcionar nuevos datos sobre el papel del NO en cáncer.
El objetivo de esta tesis doctoral es determinar el papel del estrés nitrosativo y la homeostasis de SNOs en cáncer de mama, con el fin de establecer si la alteración de los sistemas de defensa frente a estrés nitrosativo como el sistema Trx/TrxR reductasa o la GSNOR/ADH5 (nitrosoglutatión reductasa) influye en la respuesta a terapia en cáncer de mama. Del mismo modo, también se pretende determinar si los parámetros moleculares relacionados con la homeostasis de S- nitrosotioles pueden constituir marcadores pronósticos o predictivos de respuesta a terapia en cáncer de mama.
2.
Contenido de la investigación En estudios previos, se ha demostrado en distintos modelos experimentales, que la alteración de los sistemas enzimáticos que mantienen la homeostasis de nitrosotioles (SNO) provoca un incremento celular en los niveles de proteínas S-nitrosiladas detectables mediante el método biotin- switch (Lopez-Sanchez et al., 2010a, Lopez-Sanchez et al., 2010b). Los resultados obtenidos en esta tesis doctoral indican que el metabolismo de SNOs juega un importante papel en la biología del cáncer de mama, y que la alteración de la homeostasis de nitrosotioles y el estrés nitrosativo es capaz de modular la proliferación celular en células de cáncer de mama. Mientras un estrés nitrosativo severo es capaz de inhibir la proliferación celular, un estrés nitrosativo moderado es capaz de aumentar la proliferación celular en células ER+ con una proteína p53 intacta. La alteración de la homeostasis de SNOs confiere una ventaja adaptativa de supervivencia a las células de cáncer de mama positivas para el receptor de estrógenos (ER). De hecho, se halló que un estado positivo para ER se asocia con niveles significativamente menores de expresión del gen que codifica para TrxR (TXNDR1), en comparación con tumores ER negativos. Estos resultados sugieren que la expresión de ER en cáncer de mama determina la respuesta a una homeostasis alterada de SNOs, y que los mecanismos implicados pueden también jugar un importante papel en el desarrollo de resistencia a terapias endocrinas (Aranda et al., 2012, Canas et al., 2012, Leon et al., 2008). Del mismo modo, se determinó que una menor actividad GSNOR proporciona una ventaja adaptativa a las células HER-2 positivas tratadas con trastuzumab, posiblemente alterando mediante S-nitrosilación procesos implicados en la muerte celular provocada por este fármaco anti-HER2.
Además, al contrario que los tumores HER2-, la mayoría de tumores HER2+ expresaron niveles significativamente menores de la proteína GSNOR, y la expresión del gen que codifica para esta enzima (ADH5) tuvo impacto en supervivencia en el subtipo de cáncer de mama HER2+, pero no en los otros subtipos de cáncer de mama.
3.
Conclusión En general, los resultados descritos en esta tesis doctoral indican que el metabolismo de nitrosotioles juega un importante papel en la biología tumoral, y que los mecanismos que participan en el mantenimiento de una adecuada homeostasis de SNOs en cáncer de mama constituyen un importante factor pronóstico y predictivo. Estos mecanismos podrían jugar un papel importante en el desarrollo de resistencia a terapia en este tipo de tumores.
